Dược động học
Các salicylat được hấp thu nhanh ở dạ dày, hỗng tràng và ruột non. Nồng độ đỉnh của salicylat trong huyết tương đạt được ở giờ thứ 0,5-2 giờ sau khi uống những chế phẩm có tác dụng trung bình và thường ở giờ thứ 4 – 6 hoặc muộn hơn khi uống loại thuốc có vỏ bọc để giải phóng ở ruột. Đối với trường hợp uống với liều cao, quá trình hấp thu bị chậm lại và nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt được ở giờ thứ 8-12 sau khi uống, vì thuốc làm giảm hoạt động co bóp của dạ dày. Vì thế nồng độ thuốc có thể cao nhất ở giờ thứ 24 hoặc muộn hơn sau khi uống với liều cao loại thuốc giải phóng chậm.
Sau khi uống với liều điều trị, aspirin được thủy phân nhanh chóng tạo thành acid salicylic. Các thành phần này chủ yếu (80-90%) gắn với albumin. Sau đó thuốc được phân bố toàn bộ cơ thể. Sự phân bố này phụ thuộc vào liều lượng của salicylat uống vào và pH của dịch cơ thể. Lượng salicylat ở dạng tự do hoạt động tăng lên khi mà nồng độ salicylat tăng trên ngưỡng điều trị.
Bảng 48.2. Những dấu hiệu và triệu chứng của dùng quá liều thuốc chống trầm cảm vòng
—————————————
Hệ thần kinh trung ương
Ngủ (an thần)
Bồn chồn
Lú lẫn
Thất điều
Rung giật nhãn cầu
Loạn vận ngôn
Ảo giác
Rung cơ
Co giật ức chế thở
Ngừng thở
Hôn mê
Ảnh hưởng của kháng tiết cholin kèm theo
Giãn đồng tử
Mờ mắt
Khô miệng
Sốt
Giảm nhu động ruột
Bí đái
Hệ tim mạch
Nhịp chậm xoang
QRS kéo dài, PR kéo dài, thời khoảng QT kéo dài. Phức hợp QRS lệch trục phải 40ms theo mặt phảng trước. Bloc nhánh (đặc biệt bloc nhánh phải)
Bloc nhĩ thất độ II, hoặc độ III.
Chậm dẫn truyền trong thất
Rối loạn nhịp tim (loạn nhịp nhĩ và loạn nhịp thất)
Tụt huyết áp
Suy tim sung huyết
Ngừng tim
Ảnh hưởng hỗn hợp
Hội chứng suy hô hấp ở người lớn
Hoại tử ống thận
Nhiễm toan chuyển hoá
Salicylat tự do tồn tại dưới 2 dạng ion hoá và chưa ion hoá, dạng chưa ion hoá có thể dễ dàng thấm vào các tổ chức. Giảm pH của tổ chức hoặc dịch cơ thể làm tăng tương đối lượng salicylat chưa ion hoá, tạo điều kiện cho thuốc thấm vào tổ chức tốt hơn. Vì vậy khi uống thuốc quá liều với liều cao (lượng salicylat tự do nhiều hơn) ở những người có nhiễm toan chuyển hoá (mất nước, dùng salicylat quá liều với lượng lớn hoặc kéo dài, nhiễm khuẩn) thường làm tăng nồng độ thuốc trong nhiều mô và thần kinh trung ương dẫn tới tăng khả năng nhiễm độc. Làm kiềm hoá nước tiểu cũng làm tăng nồng độ dưới dạng ion hoá trong nước tiểu, bởi vậy làm giảm tái hấp thu salicylat.
Sau khi uống với liều điều trị acid salicylic được đào thải qua nước tiểu (5-10%) dưới dạng chưa chuyển hoá hoặc dưới dạng một trong năm loại thành phần thuốc được chuyển hoá (90-95% được chuyển hoá). Với liều cao hơn làm cho chuyển hoá thuốc bị bão hoà dẫn tới tăng theo cấp số nhân salicylat trong huyết tương. Thí dụ khi tăng liều aspirin hàng ngày từ 65 lên 100mg/kg, nồng độ salicylat trong huyết thanh sẽ tăng là 300%.
Biểu hiện lâm sàng
Các dấu hiệu và triệu chứng ngộ độc salicylat bao gồm: kích thích trực tiếp vào trung tâm hô hấp của hệ thần kinh trung ương, gây nhiễm kiềm hô hấp, ban đầu thận tăng bài tiết HC03‘ để bù trừ; cắt đứt môi liên kết phosphoryl oxy hoá làm tăng dị hoá, tăng sử dụng oxy, tăng sinh C02, là nguyên nhân gây ra nhiễm toan chuyển hoá và tăng thân nhiệt (việc sử dụng glucose và tiêu huỷ glycogen cũng tăng); ức chế men dehydrogenase trong chu trình Kreb dẫn tối làm tăng acid pyruvic và acid lactic; kích thích tạo glucose; Tăng tiêu huỷ lipid và chuyển hoá lipid tạo thành ceton, acid acetoacetic, acid /? – hydroxybutyric, và aceton; ức chế các men aminotranferase làmtăng acid amin trong huyết tương và nước tiểu; Kích ứng niêm mạc dạ dày, và trung tâm nôn dẫn tối buồn nôn và nôn; Làm thay đổi quá trình đông máu và cầm máu thông qua con đường ức chế men cycloxygenase và giảm ngưng kết tiểu cầu, mao mạch dễ vỡ, giảm tiểu cầu và giảm prothrombin trong máu.
Triệu chứng lâm sàng nổi bật gồm 2 nhóm chính là rối loạn cân bằng kiểm – toan và rối loạn nước – điện giải. Hướng dẫn thích hợp liên quan tối liều lượng salicylat uống vào và gây ra các triệu chứng lâm sàng như sau:
<150 mg/kg: triệu chứng biểu hiện nhẹ
150 – 300 mg/kg: triệu chứng biểu hiện vừa
300- 500 mg/kg: triệu chứng biểu hiện nặng
> 500 mg/kg: bệnh nhân có khả năng tử vong.
Triệu chứng biểu hiện mức độ nhẹ gồm: thỏ nhanh hơn ít hoặc vừa, đôi khi ngủ lịm.
Triệu chứng biểu hiện mức độ vừa gồm: thở rất nhanh và có các dấu hiệu trên hệ thần kinh trung ương gồm có ngủ lịm, kích thích hoặc cả hai.
Triệu chứng biểu hiện mức độ nặng gồm: thở rất nhanh, nửa tỉnh nửa mê, hôn mê và co giật
Các dấu hiệu và triệu chứng ban đầu xuất hiện trong vòng 3 giờ tới 8 giờ sau khi uống thuốc, gồm buồn nôn, nôn, thở nhanh và nhiễm kiềm hô hấp. Trường hợp điển hình biểu hiện nhiễm kiềm hô hấp nhưng có thể kèm theo nhiễm toan chuyển hoá tiến triển nếu ngộ độc nặng và thời gian ngộ độc kéo dài. Ngoài ra còn có thể bị ù tai, rối loạn định hướng và tăng thân nhiệt. Nước có thể mất qua đường tiêu hoá, thận, phổi và da. Nếu mất dịch nhiều dẫn tới giảm khối lượng tuần hoàn, thiểu niệu và suy thận. Tăng hoặc giảm na tri trong máu và giảm kali máu là thường gặp. Đầu tiên có thể tăng đường máu sau đó là giảm đường máu do giảm dự trữ glucose của tổ chức. Các dấu hiệu thần kinh trung ương của hạ đường máu gồm ngủ lịm, hôn mê, co giật, cũng có khi xuất hiện các triệu chứng này mặc dù đường máu bình thường. Xuất huyết đột ngột và nhiễm độc gan là những biểu hiện không hay gặp.
Nếu trẻ nhỏ, uống liều cao, uống kéo dài hoặc bị bệnh có liên quan biểu hiện mất nước thì các triệu chứng tiến triển rầm rộ. Liều điều trị thông thường dùng cho tình trạng mất nước hoặc nhiễm toan máu có thể làm tăng nồng độ thuốc trong tổ chức (như thần kinh trung ương) dẫn tới tăng ngộ độc và tử vong mặc dù nồng độ salicylat trong máu tương đối thấp.
Biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân nhiễm độc mạn tính khác với những bệnh nhân nhiễm độc cấp tính. Các triệu chứng xuất hiện dần dần và khi các triệu chứng đầu tiên xuất hiện là ở giai đoạn bệnh tiến triển, các triệu chứng thần kinh nổi bật đặc biệt ở người già. Các dấu hiệu về thần kinh gồm có lú lẫn, kích thích, sững sờ, hoang tưởng, hành vi bất thường. Nhiễm độc salicylat mạn tính đã từng bị chẩn đoán nhầm là nhiễm khuẩn, triệu chứng cai rượu, nhồi máu cơ tim, bệnh loạn tâm thần và sa sút trí tuệ.
Phù phổi không do tim do salicylat và hội chứng trụỵ hô hấp ở người lớn là những biến chứng do uống salicylat, đặc biệt khi uống thuốc lâu dài. Các yếu tố nguy cơ là tuổi cao hút thuốc lá và các bệnh lý nội khoa kèm theo. Nhiễm độc salicylat mạn tính có thể cũng biểu hiện như một hội chứng giả nhiễm khuẩn huyết đặc trưng bằng sốt, tăng bạch cầu, tụt huyết áp và giảm sức cản thành mạch và suy chức năng đa phủ tạng.
Chẩn đoán
Tiền sử uống thuốc giúp hỗ trợ chẩn đoán, nhưng chẩn đoán xác định phải dựa vào nồng độ thuốc trong huyết thanh.Toán đồ Done (hình 48.2) được dùng để đánh giá nồng độ salicylat trong huyết thanh sau ngộ độc cấp. cần xét nghiệm nồng độ salicylat trong máu ở giờ thứ 6 hoặc muộn hơn sau khi uống thuốc. Bằng cách vẽ đồ thị nồng độ thuốc trong huyết thanh ở các thời điểm sau uống thuốc có thể tiên lượng được mức độ ngộ độc cũng như các triệu chứng có thể xuất hiện. Toán đồ này có giá trị nhất đối với ngộ độc cấp nhưng lại đánh giá thấp mức độ ngộ độc ở những người ngộ độc mạn tính, ở người có mất nước và nhiễm toan, những người uống loại thuốc giải phóng chậm và những người không rõ thời điểm uống thuốc. Bởi vậy nồng độ salicylat cần được xét nghiệm cứ 1 đến 2 giờ 1 lần sau khi xét nghiệm salicylat lần đầu tới khi nào nồng độ thuốc giảm và tình trạng bệnh nhân ổn định.
Điều trị
Điều trị ngộ độc salicylat gồm có 3 nguyên tắc: làm giảm hấp thụ salicylat từ đường tiêu hoá; bồi phụ nước điện giải hoặc điều chỉnh rối loạn chuyển hoá; và tăng loại bỏ salicylat ra khỏi cơ thể. cần theo dõi sát tình trạng cân bằng kiềm toan để tránh tình trạng nhiễm toan máu nặng hơn (do nhiễm toan chuyển hoá hoặc nhiễm toan hô hấp). Làm giảm hấp thu thuốc qua đường tiêu hoá (được trình bày ở phần dưới trong các phương pháp điều trị chung) gồm có gây nôn, rửa dạ dày và dùng than hoạt nhiều lần để tăng thải trừ thuốc.
Bồi phụ dịch được tiến hành ngay từ đầu để đảm bảo thể tích tuần hoàn hữu dụng. Nếu có tụt huyết áp cần tiến hành truyền tĩnh mạch dung dịch đẳng trương tới khi nào không còn tụt huyết áp tư thế. Nếu không có tăng đường máu, thì truyền dung dịch dextrose ít nhất là loại 5%. Nếu trong trường hợp không dùng dextrose có thể dùng dung dịch natri clorua đẳng trương hoặc pha natri clorua 0,45% với 1 ống natri bicarbonat (50 mEq NaHCO3) với liều 10-15 ml/kg/giờ dùng trong 1 đến 2 giờ tùy theo mức độ và biểu hiện của nhiễm toan máu. Việc bồi phụ dịch tiếp theo nhằm làm kiềm hoá nước tiểu, tránh không để hạ đường máu đối với hệ thần kinh trung ương và rối loạn nước điện giải.
Cần tiến hành dùng lợi tiểu, kiềm hoá nước tiểu (pH nước tiểu 7-8) để làm tăng đào thải salicylat ngay khi bệnh nhân có nước tiểu và không còn tụt huyết áp tư thế. Truyền dịch với tốc độ 4-8 ml/kg/giờ tới khi nào nồng độ salicylat trong máu giảm xuống trong giới hạn điều trị. Đối với bệnh nhân có bệnh lý tim mạch nên truyền ở tốc độ chậm hơn. Dung dịch truyền chứa các hàm lượng: Na+ 40 mEq/L, K+ 35mgEq/L, cr 50 mEq/L, HCO3“ 20 mEq/L, và dextrose 5%-10%. Trong trường hợp nhiễm toan dai dẳng có thể dùng thêm 15 mEq natri bicarbonat trong mỗi lít dịch truyền.
Ngay sau khi nồng độ salicylat đạt được trong giới hạn điều trị cần tiếp tục duy trì dịch nhưng ở nồng độ khác với tốc độ 2-3ml/kg/giờ. Dung dịch điện giải này gồm: Na+ 25 mEq/L, K+ 20 mgEq/L, cr 25 mEq/L, HC03~ 20 mEq/L, và dextrose 5%. cần phải theo dõi thường xuyên điện giải và glucose trong máu.
Chỉ định lọc máu khi nhiễm toan không đáp ứng với điều trị (pH<7,l), nồng độ salicylat trên 130mg/dl ở giờ thứ 6, suy thận, phù phổi không phải do tim gây ra và có các triệu chứng của thần kinh trung ương nặng, dai dang (27,29-35). Tuỳ thuộc vào mức độ của ngộ độc và đáp ứng điều trị của bệnh nhân mà có cần điều trị hỗ trợ hay không.
