Các thuốc benzodiazepin được dùng rộng rãi trong các trường hợp như lo âu cấp tính, co giật, những bệnh lý thần kinh cơ, cơn hoảng loạn, mất ngủ, cai rượu, tiền mê.
Theo số liệu từ 65 Trung tâm Chống độc Mỹ, năm 1994 số trường hợp ngộ độc benzodiazepin chiếm khoảng 59% tổng số ngộ độc do thuốc ngủ, và chiếm gần 48% số trường hợp tử vong do thuốc ngủ (47 bệnh nhân tử vong do benzodiazepin trong tổng số 99 người chết do thuốc ngủ). Trên 76% ngộ độc ở tuổi trên 19 và khoảng 75% trường hợp ngộ độc là do cố ý. Tổng số người dùng quá liều benzodiazepin ở Mỹ còn lớn hơn nhiều, bởi vì những số liệu này không bao gồm những trường hợp ngộ độc ở các khoa phòng khác. Các loại thuốc benzodiazepin hay dùng được liệt kê trong bảng 48.3.
Bảng 48.3. Các loại thuốc benzodiazepin hay được dùng
|
Dược động học
Hầu hết các thuốc benzodiazepin được hấp thụ hoàn toàn và nhanh chóng với liều uống. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được ở giờ thứ 0,5 đến giờ thứ 3 sau khi uống với liều điều trị, nhưng có thể muộn hơn nếu uống liều cao hoặc uống cùng với rượu hoặc thuốc kháng acid. Ngay sau khi hấp thụ, benzodiazepin phần lớn gắn vào protein của huyết thanh (70-99%), phần thuốc còn lại chưa gắn có dạng hoạt tính. Trong những trường hợp có giảm albumin máu (như xơ gan) làm tăng lượng thuốc ở dạng tự do và có thể gây tăng tác dụng phụ.
Thuốc dưới dạng tự do tập trung nhiều hơn ở não, gan và lách so với trong máu. Thời gian hoạt động của thuốc phụ thuộc vào tốc độ, phạm vi phân bố trong tổ chức (tan trong lipid) cũng như tốc độ thải trừ.
Benzodiazepin đươc chuyển hoá ở gan để tạo thành các sản phẩm chuyển hoá có hoạt tính và không có hoạt tính. Thời gian chuyển hoá của thuốc phụ thuộc vào thuốc uống riêng lẻ hoặc với một số thuốc hoặc một số đồ uống khác. Chuyển hoá thuốc có thể dài hơn khi tuổi cao, bị xơ gan, uống cùng với các thuốc khác (cimetidin, Clarithromycin, diltiazem, disulfiram erythromycin, fluconazol, fluoxetin, fluvoxamin, isoniazid, itraconazol, ketoconazol, nepazodon, Omeprazol, uö’ng thuốc tránh thai), uống cùng với nước nho và rượu. Mặc dù có sự khác nhau giữa các loại benzodiazepin nhưng các sản phẩm chuyển hoá của thuốc và một số lượng nhỏ thuốc ở dạng ban đầu ( < 1% tổng liều ) được đào thải chủ yếu trong nước tiểu.
Biểu hiện lâm sàng
Benzodiazepin biểu hiện trên lâm sàng thông qua việc tăng dẫn truyền thần kinh qua các sinap y.amino butyric của thần kinh trung ương. Các receptor đặc hiệu của benzodiazepin liên quan với con đường qua y-aminobutyric, được tìm thấy nổi bật ở vỏ não, cấu trúc viền và tiểu não. Do tác dụng chủ yếu là ức chế thần kinh trung ương thông qua con đường y-aminobutyric, kích thích benzodiazepin gây một số tác dụng sinh lý gồm gây ngủ, giải lo âu, giãn cơ vân và gây quên về sau.
Benzodiazepin có giới hạn an toàn cao, khi sử dụng quá liều thường chỉ gây ra biểu hiện ngộ độc mức độ từ nhẹ đến vừa gồm: mất điều vận, loạn vận ngôn, u ám, ngủ lịm. Tuy nhiên, nếu quá liều với liều cao có thể gây hôn mê, tụt huyết áp, hạ thân nhiệt và suy hô hấp, khi đó cần đặt nội khí quản và thông khí hỗ trợ. Các biến chứng nặng này hiếm khi xảy ra nếu chỉ uống một mình benzodiazepin, nhưng có thể hay xảy ra nhiều hơn khi mà uống cùng với các thuốc khác gây ức chế thần kinh trung ương (đặc biệt là rượu). Tác dụng ức chế thần kinh trung ương nặng hơn ở những người già, người uống với liều cao, người có bệnh mạn tính và những người dùng thuốc gây giảm chuyển hoá benzodiazepin ở gan. Hiếm gặp tử vong do dùng quá liều benzodiazepin đơn thuần.
Chẩn đoán
Việc thăm khám lâm sàng và bệnh sử có vai trò quan trọng để quyết định chẩn đoán và xác định loại thuốc gây ngộ độc. Đối với tất cả các bệnh nhân cần chẩn đoán xác định bằng cách phát hiện benzodiazepin trong máu và nước tiểu. Việc phát hiện một cách thường quy các thuốc kèm theo rất quan trọng, đặc biệt ở bệnh nhân hôn mê. Định lượng benzodiazepin trong máu không giúp ích cho điều trị quá liều benzodiazepin bởi vì nồng độ trong máu không liên quan chặt chẽ với mức độ biểu hiện lâm sàng.
Điều trị
Điều trị quá liều benzodiazepin gồm: ổn định chức năng sống cho bệnh nhân, ngăn cản hấp thu benzodiazepin từ ống tiêu hoá khi dùng qua đường uống, điều trị hỗ trợ và dùng thuốc giải độc flumazenil cho một số bệnh nhân. Ngăn cản hấp thụ thuốc qua đường tiêu hoá được trình bày trong phần Điều trị chung.
Đầu tiên bệnh nhân cần được đánh giá các biến chứng do ức chế trung ưdng thần kinh. Đánh giá các dấu hiệu sống đảm bảo đường thở và hô hấp. Tiến hành đặt nội khí quản và thở máy cho bệnh nhân có ức chế hô hấp, giảm oxy máu và giảm thông khí. Đối với trường hợp bị hôn mê hoặc dùng liều cao cần khám phát hiện sặc vào phổi, hạ huyết áp, hạ thân nhiệt. Ngay khi bệnh nhân ổn định, một số bệnh nhân dùng benzodiazepin quá liều (dựa vào tiền sử tin cậy hoặc xét nghiệm) mà có hôn mê hoặc ức chế thần kinh trung ương nặng có thể dùng flumazenil (Romazicon). Tránh dùng flumazenil cho những bệnh nhân có nghi ngờ có uống thuốc trầm cảm vòng kèm theo, cho những người phụ thuộc thuốc benzodiazepin, hoặc cho người có tiền sử co giật được điều trị bằng benzodiazepin.
Flumazenil là một chất ức chế cạnh tranh lên vị trí receptor của benzodiazepin. Liều dùng đối với người lớn quá liều benzodiazepin được khuyên cáo là 0,2 mg tiêm tĩnh mạch trong 30 giây; nếu không có kết quả, tiêm tĩnh mạch tiếp 0,3 mg trong 30 giây. Tiếp đó thêm liều 0,5 mg cứ cách 1 phút dùng 1 lần, với tổng liều 3 mg. Đôi khi bệnh nhân cần tổng liều 5 mg mới cho kết quả đáp ứng tốt, nhưng những trường hợp cần dùng liều cao có thể ức chế thần kinh trung ương là do các thuốc uống kèm theo. Trường hợp điển hình bệnh nhân hôn mê tỉnh dậy ngay trong vài phút từ khi tiêm thuốc vào đường tĩnh mạch và thuốc có tác dụng khoảng 1 giờ. Một số trường hợp bệnh nhân ngủ trở lại do tác dụng ức chế thần kinh trung ương kéo dài và có thể điều trị nếu cần với liều nhắc lại tiêm tĩnh mạch 0,2 mg một lần cả khối (trong khoảng 30 – 60 giây), không dùng quá 3 mg trong 1 giờ. Đối với bệnh nhân không đáp ứng với liều flumazenil tôi đa (5 mg trong 5 phút) cần xác định lại các thuốc uống kèm theo và các nguyên nhân khác gây ức chế thần kinh trung ương. Có một số ít báo cáo về dùng flumazenil ở trẻ em với liều 0,01 – 0,1 mg/kg cho thấy có kết quả trong vòng 5 phút. Một số bệnh nhân cần truyền (0,005-0,010 mg/kg/giờ) cho tới 12 giờ.
Cần loại bỏ thuốc ra khỏi dạ dày (bất kể có dùng flumazenil hay không) nếu thời gian kể từ khi uống thuốc dưới 2 giờ, hay dùng là phương pháp rửa dạ dày. Gây nôn bằng ipeca đối với bệnh nhân tỉnh và có khả năng hợp tác nhưng không thể chuyển tối bệnh viện trong vòng 1 một giờ kể từ khi uống. Tránh dùng ipeca cho những bệnh nhân không hợp tác hoặc những người giảm cảm giác (như ngủ lịm, hôn mê, co giật). Tuỳ thuộc vào việc đánh giá tại bệnh viện, những bệnh nhân này cần đặt nội khí quản để tránh hít vào phổi do nôn, sau đó tiến hành rửa dạ dày. Nếu đã uống thuốc quá 2 giờ thì không có chỉ định làm sạch dạ dày. Sau làm sạch dạ dày, cần dùng than hoạt và thuốc tẩy xổ.
Không dùng lợi tiểu mạnh để điều trị quá liều benzodiazepin. Việc cố gắng loại bỏ thuốc bằng cách “làm sạch” trong lòng mạch (lọc máu và truyền máu) là không có tác dụng và cũng không được chỉ định cho điều trị dùng thuốc quá liều. Kháng sinh và corticosteroid không có tác dụng trừ trường hợp có chỉ định đặc biệt.
Điều trị hỗ trợ khi cần thiết. Ban đầu có thể điều trị tụt huyết áp bằng dung dịch keo, sau đó có thể dùng thuốc co mạch khi có chỉ định, cần điều trị các ngộ độc do thuốc uống kèm theo.
