Biệt hoá giới tính bất thường

Các rối loạn về biệt hoá giới tính là kết quả của nhiều quá trình bệnh lý phức tạp do thông tin di truyền từ các nhiễm sắc thể giới tính X và Y, cũng như các autosom.

Lưỡng tính thật khi bệnh nhân vừa có tinh hoàn và vừa có buồng trứng. Lưỡng tính giả nam là khi bệnh nhân có tinh hoàn nhưng cơ quan sinh dục ngoài và các ống sinh dục biệt hoá nam tính không hoàn toàn. Lưỡng tính giả nữ là khi bệnh nhân có buồng trứng, nhưng cơ quan sinh dục lại biệt hoá nam tính hay không rõ ràng về giới tính.

Biệt hoá giới tính bất thường có thể được chia làm 4 loại:

Các rối loạn biệt hoá do loạn sản tinh hoàn.

• Lưỡng tính giả nữ.
• Lưỡng tính giả nam.
• Các rối loạn biệt hoá giới tính khác.
• Các rối loạn biệt hoá do loạn sản tinh hoàn

Các rối loạn biệt hoá do loạn sản tinh hoàn bao gồm :

• Hội chứngKlinefelter
• Hội chứng Turner
• Loạn sản tuyến sinh dục
• Lưỡng tính thật.

1. Hội chứng Klinefelter (47, XXY)

Hội chứng Klinefelter là bệnh thiểu năng sinh dục nguyên phát hay gặp và thường gây vô sinh nam. Thể bệnh hay gặp nhất lúc trưởng thành là hình dáng nam giới, tinh hoàn rắn và nhỏ, kèm theo vô tinh, vú phì đại. về di truyền, bệnh nhân có 47, XXY nhiễm sắc thể giới tính, và có thể Barr ở dịch niêm mạc miệng. Tuy nhiên còn có nhiều loại hình nhiễm sắc thể giới tính khác, kể cả loại hình khảm. Tất cả các loại hình này đều có điểm giống nhau là có ít nhất 2 nhiễm sắc thể X và một số nhiễm sắc thể Y, ngoại trừ một số bệnh nhân rất ít chỉ có hai nhiễm sắc thể XX.

Tần số của thai nhi có 47, XXY là 1 trên 1000 trẻ sơ sinh nam. Trước tuổi dậy thì, có thể phát hiện tinh hoàn bé, chân dài quá quá khổ, rối loạn về hành vi và cá tính, tổng chỉ số thông minh (IQ) không thay đổi, nhưng về phát biểu về từ ngữ có phần kém. Sau tuổi dậy thì vú bắt đầu phì đại, hệ lông và râu kém phát triển, dương vật bé, cơ bắp nhẽo, hành vi giống người bị hoạn. Ở các bệnh nhân này, các biểu hiện của dậy thì thường xuất hiện chậm. Lúc đến tuổi trưởng thành, bệnh nhân có thân hình cao to, chân rất dài, dễ bị thưa xương do thiếu hormon steroid và một số bệnh khác như đái tháo đường, giãn tĩnh mạch, viêm da do ứ trệ, bị bệnh mạch máu ở não, bệnh phổi mãn tính. Đặc biệt khả năng bị ung thư vú rất cao, gấp 20 lần so với nam giới bình thường. Ngoài ra, bệnh nhân có thể bị các u tế bào mầm ác tính ngoài tinh hoàn (germinoma) ở trung thất và hệ thần kinh trung ương, chế tiết HCG, gây dậy thì sớm một cách nghịch lý

Tổn thương ở tinh hoàn tiến triển từ từ. Các ống sinh tinh bị xơ hoá và biến thành hyalin. Quá trình sinh tinh ngừng hoạt động, các tế bào Leydig có dạng u tuyến. Mặc dầu có sự khác nhau giữa bệnh nhân này và bệnh nhân khác nhưng phổ biến là vô sinh. Những bệnh nhân có khả năng sinh sản thuộc nhóm có khảm 46,XY/47,XXY.

Sự hình thành bộ nhiễm sắc thể 47,XXY xảy ra là do các nhiễm sắc thể không tách ra trong giai đoạn 1 và 2 của phân bào giảm nhiễm của các giao tử. Theo Conte và Grumbach (2000), trên 50 trường hợp không tách ra là do về phía người cha và trên 30 trường hợp không tách ra là do về phía người mẹ ở giai đoạn 1 của phân bào giảm nhiễm. Những trường hợp còn lại là do không tách ra ở giai đoạn 2 của phân bào hay ở giai đoạn sau hợp tử.

Chán đoán hội chứng Klinefelter dựa trên dạng mạo kinh điển bên ngoài, và các thay đổi về hormon. Để xác định chẩn đoán, cần tìm thể Barr trong dịch niêm mạc miệng, bộ nhiễm sắc thể 47,XXY trong máu, da, tinh hoàn. Sau tuổi dậy thì, gonadotropin trong máu và nước tiểu đều tăng, đặc biệt FSH. Tỉ lệ sản xuất testosteron, lượng testosteron toàn phần và testosteron tự do, độ thanh lọc chuyển hoá của testosteron và của estradiol đều thấp, trong khi nồng độ estradiol trong huyết tương là bình thường hay cao. Sinh thiết tinh hoàn cho thấy các ống sinh tinh biến thành hyalin, các tinh bào thoái hoá, các tế bào Leydig cụm lại và có dạng nhân.

Điều trị hội chứng Klinefelter dựa vào sử dụng androgen thay thế, đặc biệt khi lúc dậy thì muộn hay khi nồng độ testosteron quá thấp. Sau khi được điều trị bằng testosteron thay thế, các đặc điểm thứ yếu sinh dục được biểu hiện rõ hơn, thưa xương giảm và tuyến vú giảm phì đại. Testosteron enanthat được sử dụng tiêm bắp và về sau có thể dùng testosteron qua bì. Nếu tuyến vú còn phì đại, có thể cần đến phẫu thuật tạo hình, nếu bệnh nhân thấy có nhu cầu về mặt tâm lý.

• Các thể bệnh lý khác của hội chứng Klinefelter
• Bên cạnh bộ nhiễm sắc thể điển hình 47,XXY, còn có các bộ nhiễm sắc thể khảm 46,XY/47,XXY và các trường hợp có nhiều nhiễm sắc thể X và Y.
• Bộ nhiễm sắc thể 46,XX nam giới. Thể bệnh lý này được phát hiện từ năm 1964. Tần số mắc phải của bệnh là 1/20.000 trẻ sơ sinh. Bệnh nhân có dạng mạo nam giới, có tâm lý của nam giới, tinh hoàn về mô học giống như trong hội chứng Klinefelter điển hình. Trong số các bệnh này, có 10% lỗ đái thấp, và hình dáng cơ quan sinh dục ngoài khó phân định giới tính. Chiều cao của bệnh nhân thấp hơn trong hội chứng Klinefelter điển hình XXY. Nồng độ testosteron hơi thấp, nồng độ gonadotropin lại cao. Sau tuổi dậy thì quá trình sinh tinh giảm sút, tuyến vú phì đại trên 30% trường hợp.

Các nhà khoa học đặt ra câu hỏi tại sao bệnh nhâncó 46,XX lại biệt hoá giới tính nam. Các nghiên cứu tổ hợp DNA như liên kết di truyền và cất đoạn trên nhiễm sắc thể X (RFLPs) của các bệnh nhân nam 46,xx đã giải đáp được một phần câu hỏi trên. Người ta thấy có 80% bệnh nhân nam có nhận một nhiễm sắc thể X của cha, nhưng đoạn xa của nhánh ngắn đã được chuyển vị và thay thế bởi đoạn xa của nhánh ngắn của nhiễm sắc thể Y. Đoạn nhiễm sắc thể được chuyển vị có thể có kích thước khác nhau, nhưng bao giờ cũng chứa gen SRY và vùng autosom giả của nhiễm sắc thể Y.

Vì vậy, ở 80% bệnh nhân nam XX, sự trao đổi bất thường của đoạn cuối X – Y trong giai đoạn phân bào của cha tạo ra hai thành quả : 1 nhiễm sắc thê X kèm theo gen SRY, và một nhiễm sắc thể Y không mang theo gen SRY. Trường hợp sau xảy ra ở bệnh nhân nữ XY kèm theo loạn sản tuyến sinh dục. Có dưới 20% bệnh nhân nam XX được phát hiện không có đoạn DNA đặc hiệu của nhiễm sắc thể Y, bao gồm gen SRY và vùng autosom giả của nhiễm sắc thể Y. Các bệnh nhân nam XX, thiếu DNA của Y thường có lỗ đái thấp và có người trong gia đình lưỡng tính thật.

Sự phát hiện có những bệnh nhân nam XX thiếu các gen đặc hiệu của nhiễm sắc thể Y cho thấy ràng quyết định tinh hoàn và biệt hoá giới tính nam có thể xuất hiện mà không cần sự có mặt của các gen của nhiễm sắc thể Y. Hiện tượng này có thể là kết quả của những tình huống sau đây :

• Đột biến của 1 gen autosom “dưới dòng chảy” liên quan đến quyết định giới tính nam.
• Đột biến, khuyết tật hay bất hoạt của một chuỗi gen trên nhiễm sắc thể X cần cho quyết định tinh hoàn và biệt hoá nam.
• Khảm nhiễm sắc thể Y chỉ khu trú tại tuyến sinh dục.

Các nghiên cứu sâu hơn về các vấn đề này đang còn tiếp tục.

Hội chứng Turner (45,X)

Hội chứng Tumer 45,X có thể gặp 1 trên 5000 trẻ sơ sinh nữ. Người ta ước lượng 99% thai nhi 45,X không sống quá 20 tuần của thai kỳ và 15% các trường hợp sẩy thai vào tháng thứ 3 có bộ nhiễm sắc thể 45,x. Trong 70 đến 80% trường hợp, nhiễm sắc thể X bình thường, được thừa hưởng từ người mẹ. Các bệnh nhân 45,X chiếm 50% toàn bộ các bệnh nhân có nhiễm sắc thể X bất thường.

Các dấu hiệu điển hình của bệnh nhân 45,x có loạn sản tuyến sinh dục là thân hình bé nhỏ, bộ phận sinh dục ấu trĩ lúc dậy thì, làn da ở gáy cổ nhẽo, đôi chân phù vì bạch huyết. Bộ mặt có những nét đặc biệt như cằm nhọn, khoé mắt lồi, tai vểnh, trụp mi mắt, cổ ngắn và bạnh hai bên. Rối loạn ở các bộ phận khác cũng hay gặp như tăng huyết áp, hẹp động mạch chủ, thận dị dạng, cẳng tay khoèo, vẹo cột sống, viêm tai giữa v.v… Các ống sinh dục ở cơ quan sinh dục ngoài thường biệt hóa nữ trừ những trường hợp rất hiếm có sự chuyển vị giữa các nhiễm sắc thể Y sang X hay Y sang autosom.

Chiều cao trung bình của bệnh nhân vào khoảng 143cm. Hiện tượng này không phải do thiểu năng các hormon tăng trưởng hoặc tuyến giáp mà là do khuyết tật của gen PHOG/SHOX ở vùng autosom giả của nhiễm sắc thể X và Y. Nhưng triệu chứng này có thể khắc phục bằng cách tiêm hormon tăng trưởng.

Một đặc điểm rất quan trọng của bệnh nhân 45 ,x là các tuyến sinh dục bị teo và loạn sản, nhiều mô xơ. Vì không có cơ chế ngược ức chế trục hạ đồi tuyến yên, nên nồng độ gonodotropin, đặc biệt FSH trong máu và nước tiểu thường cao, cho đến 9-10 tuổi. Vì chức năng buồng trứng giảm sút, dậy thì đến muộn và bộ phận sinh dục ấu trĩ là nét đặc biệt của hội chứng Turner. Tuy nhiên có một số ít bệnh nhân 45,X vãn có dậy thì, kinh nguyệt và có thai.

Chẩn đoán hội chứng Tumer dựa vào bộ nhiễm sắc thể 45,x với chiều cao giảm rõ rệt (> 2.5 SD dưới chiều cao trung bình cùng cỡ tuổi), loạn sản tuyến sinh dục kèm theo các bất thường của cơ thể, dậy thì muộn kèm theo nồng độ FSH huyết tương tăng cao.

Điều trị hội chứng Turner nhằm nâng chiều cao lên, thúc đẩy các đặc điểm thứ yếu sinh dục và tạo điều kiện cho bệnh nhân có kinh nguyệt đúng lúc. Thuốc được dùng là hormon tăng trưởng tổ hợp phối hợp với oxandrolon và kết quả cho thấy chiều cao có thể tăng từ 8-10cm sau 3-7 năm. Từ 12 tuổi trở lên, có thể dùng estrogen hay ethinyl estradiol trong 21 ngày đầu tháng, để tạo kinh nguyệt. Sau năm đầu dùng estrogen, tiếp tục dùng medroxy progesteron acetat hay progestin từ ngày thứ 10-21 của chu kỳ kinh nguyệt, để có kinh nguyệt đều và sinh lý, đồng thời tránh ung thư nội mạc tử cung, do sử dụng quá liều estrogen (hình 9.9).

Hội chứng Turner với X chromatin dương tính

Trong trường hợp này các triệu chứng giống như trong triệu chứng Tumer với loạn sản tuyến sinh dục và các triệu chứng trên thân thể đã nêu trên. Nhiều bộ khảm có dạng 45,X/ 46,XX, bệnh nhân có khả năng có buồng trứng bình thường. Nhưng nếu bộ khảm là 45,X/ 46,Xr (X), thì có nhiều khuyết tật như trong hội chứng Tumer, kèm theo trí tuệ kém phát triển. Lý do là vì Xr là nhiễm sắc thể X vòng (ring X) có khuyết tật ở cả hai đầu, và không có khả năng ức chế các gen làm chậm phát triển trí tuệ.

Hội chứng Turner với X chromatin âm tính

Bệnh nhân có các bộ khảm 45,X/46,XY ; 45,X/47,XXY ; 45,X/46,XY/47,XYY. Các bệnh nhân này có từ hình thể nữ với các triệu chứng trong hội chứng Turner, cho đến các trạng thái không rõ giới tính hoặc hoàn toàn có đặc điểm nam giới với rất ít triệu chứng của hội chứng Turner. Tuyến sinh dục cũng chỉ là những dãi sinh dục hay là tinh hoàn loạn sản, nhưng có khi là tinh hoàn bình thường. Nhiều trường hợp có tình trạng loạn sản tuyến sinh dục hỗn hợp (mixed gonadal dysgenesis), hai tuyến sinh dục có mức độ loạn sản khác nhau, kéo theo sự biệt hoá khác nhau của bộ phận sinh dục ngoài.

Ở các tuyến sinh dục bị loạn sản, ung thư dễ phát triển (gonadoblastoma).

Chẩn đoán di truyền dựa trên nghiên cứu hệ khảm 45,X/46,XY ở máu, da và tuyến sinh dục.

Nếu bệnh nhân được hướng về giới tính nữ cần cắt bỏ tuyến sinh dục và tạo hình cơ quan sinh dục ngoài càng sớm càng tốt. Lúc dậy thì, nên sử dụng estrogen như đối với bệnh nhân 45,X.

Ngược lại nếu bệnh nhân được hướng về giới tính nam, cần cắt bỏ tuyến sinh dục loạn sản để tránh gây ung thư. Tuy nhiên phải bảo tồn tinh hoàn về mô học còn hoạt động và nằm ở bìu. Đến lúc dậy thì sử dụng androgen như trong thể XY có loạn sản tinh hoàn.

Loạn sản tuyến sinh dục với bộ nhiễm sắc thể 46,XX và 46,XY

Các bệnh có loạn sản tuyến sinh dục và có bộ nhiễm sắc thể 46,XX và 46,XY có hình dáng phụ nữ, tuyến sinh dục teo nhỏ và không có những dấu hiệu đặc trưng của hội chứng Turner. Sau tuổi dậy thì, dáng vóc cao hay bình thường, cơ quan sinh dục ấu trĩ, cấu trúc ống Muller bình thường và nồng độ gonadotropin trong máu và nước tiểu tăng cao.

Loạn sản tuyến sinh dục 46,XX

Các tác giả Phần Lan cho tỷ lệ mắc phải là 1/8300 phụ nữ. Trên thực tế có bệnh lý di truyền hoặc xây ra rải rác trong cộng đồng.

Đối với thể di truyền, người ta cũng phát hiện tính đa dạng của bệnh lý này. Một số tác giả tìm thấy các bệnh nhân có loạn sản tuyến sinh dục 46,XX có đột biến 1 gen ở locus 2p mã hoá cho thụ thể FSH, làm mất thông tin giữa gonadotropin và buồng trứng (Aittomaki, 1995). Những nghiên cứu khác cho thấy có sự đột biến hay khuyết tật ở vùng q21- q27 trên nhiễm sắc thể X có liên quan đến phát triển buồng trứng.

Các trường hợp bệnh lý không do di truyền có thể gặp và người ta thấy tính đa dạng của loại bệnh lý này. Trong chẩn đoán cần phân biệt với các trường hợp buồng trứng đa nang, suy giảm chức năng buồng trứng do bệnh lý như quai bị hoặc các bệnh miễn dịch khác.

Loạn sản tuyến sinh dục 46,XY

Bệnh nhân có bệnh lý này, có bản nhiễm sắc thể 46,XY, có dáng vóc bình thường hay cao, cơ quan sinh dục ngoài biệt hoá nữ ấu trĩ, tuyến sinh dục teo, ống Muller vẫn tổn tại, nhưng âm vật phì đại. Bệnh lý có thể hoàn toàn và không hoàn toàn, tuỳ thuộc vào sự biệt hoá và chức năng còn lại của tinh hoàn phôi thai. Gonadotropin trong máu và nước tiểu thường cao.

Bệnh lý này có thể gặp rải rác trong cộng đồng hay theo di truyền. Người ta thấy có 15-20% bệnh nhân có đột biến của protein gắn DNA thuộc nhóm protein cơ động cao (high mobility group protein, HMG) được SRY mã hoá. Nếu các protein này có khuyết tật, thì ngoài loạn sản tuyến sinh dục, bệnh nhân còn bị các chứng tật của hội chứng Tuner nữa. Đột biến cũng có thể xảy ra ngoài khung các protein cơ động cao liên quan đến giới tính.

Một số bệnh nhân có loạn sản tuyến sinh dục 46,XY được phát hiện có sự nhân đôi vùng Xp 21.2 —> p22.11 của nhiễm sắc thể X. Ớ vùng này, gen AHCH (adrenal hypoplasia congenita) mã hoá một tác nhân sao chép DAX-1 đột biến hay khuyết tật gen AHCH gây teo tuyến thượng thận và suy giảm gonodotropin – tuyến sinh dục. Nhưng khi AHCH được nhân đôi, thì sự biệt hoá tinh hoàn không xảy ra. Vì vậy gen AHCH và tác nhân sao chép DAX-1 được coi như một gen chống tinh hoàn.

Loạn sản tuyến sinh dục XY kèm theo cong xương (camptomelic dysplasia) là do đột biến 1 allel của gen sox 9, liên quan đến SRY. Gen SOX9 nằm trên nhiễm sắc thể 17. Loạn sản XY cũng liên quan đến khuyết tật ở 9p – và lOq. Do vậy có những gen trên ôtôsôm tác động đến quá trình hình thành tinh hoàn.

Việc điều trị các bệnh nhân này tuỳ theo hướng giới tính nữ hay nam. Nếu hướng giới tính nữ, thì cắt bỏ tuyến sinh dục và sử dụng estrogen thay thế vào lúc dậy thì. Nếu hướng giới tính nam, thì nên cắt bỏ tinh hoàn và thay thế bằng tinh hoàn giả, và sử dụng androgen thay thế lúc dậy thì trở đi.

Lưỡng tính thật

Lưỡng tính thật là bệnh lý có mô tinh hoàn và mô buồng trứng ở một hay cả 2 bên tuyến sinh dục. Vì vậy biệt hoá ở cơ quan sinh dục trong và ngoài rất đa dạng. Cơ quan sinh dục ngoài có thể giống nam hay giống nữ, nhưng phần lớn khó phân biệt. Tinh hoàn ẩn và lỗ đái thấp hay gặp. Tinh hoàn hay buồng trứng tinh hoàn (ovotestis) có thể nằm ở vùng bìu, môi lớn, vùng bẹn hay ở trong ổ bụng. Tử cung cũng hay gặp và thường là teo nhỏ. Thông thường trong lưỡng tính thật người ta nhận thấy sự hiện diện của một ovetestis (60%), rồi đến một buồng trứng và sau cùng một tinh hoàn. Lúc dậy thì bệnh nhân có thể thấy kinh và vú phát triển trên 50 trường hợp. Trong nhiều trường hợp, tinh hoàn và phần tinh hoàn của ovetestis bị loạn sản và chỉ có mô buồng trứng là có nhiều khả năng hoạt động.

Về di truyền học, người ta nhận thấy 60% bệnh nhân có bộ nhiễm sắc thể 46,XX, 20% 46,XY và 20% bộ khảm 46,XX/46,XY.

Bệnh nhân 46,XX rất đa dạng về di truyền học. Một số nhỏ có SRY dương tính, vì có chuyển vị Y đến X hay Y đến autosome, hoặc khảm ngầm nhiễm sắc thể giới tính hay chimer. Phần lớn bệnh nhân 46,XX lưỡng tính thật lại có SRY âm tính. Một số gia đình có 46,XX nam và 46,XX lưỡng tính thật đều SRY âm tính. Hiện tượng này có thể được giải thích.

1. Có đột biến ở các gen ở autosom”dưới dòng” có liên quan đến quyết định tinh hoàn ;
2. Đột biến, khuyết tật ở một gen có tính quyết định tinh hoàn ở nhiễm sắc thể X ;
3. Khảm nhiễm sắc thể khu trú tại tuyến sinh dục.

Để chẩn đoán lưỡng tính thật, cần tiến hành xét nghiệm tìm bộ nhiễm sắc thể 46,XX/46,XY và phát hiện ovostestis ở vùng bìu – môi lớn. Ớ trẻ dưới 6 tháng nồng độ testosteron huyết tương có thể trên 49ng/dL, và tăng lên sau khi được kích thích bằng hCG. Trong trường hợp nghi vấn cần nội soi ổ bụng để xác định chẩn đoán. Việc điều trị phải tuỳ theo chẩn đoán, chức năng của tuyến sinh dục và tình trạng cơ quan sinh dục ngoài. Trong mọi trường hợp cần phải cảnh giác với khả năng ung thư của tuyến sinh dục, đặc biệt đối với bệnh nhân có bộ khảm 45,X/46,XY, hay bộ XY kèm theo loạn sản tinh hoàn, cũng như có bất thường ở nhiễm sắc thể Y, hoặc thiếu SRY. Các bệnh nhân có loạn sản tuyến sinh dục và có hiện tượng phát triển nam tính rất nhanh cũng cần phải theo dõi kỹ, bất cứ có bộ nhiễm sắc thể nào. Di căn có thể xuất hiện sớm, trước khi sờ thấy khối u ở tuyến sinh dục.

Nếu cần giữ tinh hoàn, trong trường hợp lưỡng tính thật, đặc biệt với bộ khảm 45,X/46,XY, cần theo dõi thật kỹ bằng siêu âm và có khi phải làm sinh thiết để loại trừ ung thư tiềm tàng.