Bệnh nhân là nữ có đầy đủ buồng trứng và các cấu trúc Muller bình thường, nhưng cơ quan sinh dục ngoài không phân định giới tính. Thai nhi nữ bị nam tính hoá do ảnh hưởng của androgen có nguồn gốc từ bản thân thai nhi hay từ mẹ. Mức độ nam tính phụ thuộc vào nồng độ androgen và giai đoạn biệt hoá sinh dục, lúc phơi nhiễm. Trường hợp thai nhi nữ bị nam tính hóa do mẹ dùng các thuốc androgen rất ít xảy ra.
Phơi nhiễm androgen của bản thân thai nhi do khuyết tật các men tổng hợp steroid, chủ yếu là cortisol, hay gặp nhất và gây bệnh lý tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh.
Tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh
Vỏ tuyến thượng thận tổng hợp từ cholesterol 3 loại hormon steroid là aldosteron, cortisol và các androgen, thông qua các phản ứng hydroxyl hoá được xúc tác bởi các enzym thuộc giòng họ cytochrome P-450.
Cần có 5 enzym hay đúng hơn phức hợp enzym để biến đổi cholestorol thành cortisol. Tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh là bệnh di truyền autosom lép, nghĩa là bệnh chỉ xuất hiện khi bệnh nhân nhận hai bản sao chép đột biến gen. Có thể phân chia làm 2 loại khuyết tật : Loại khuyết tật thứ nhất của sinh tổng hợp ở tuyến thượng thận, nghĩa là khuyết tật 21 hydroxylase, 11 bêta- hydroxylase và aldosteron synthetase; Loại khuyết tật thứ hai của sinh tổng hợp các hormon sinh dục, cortisol và aldosteron bao gồm khuyết tật (StAR, 3 bêta hydroxysteroid deshydrogenasa, 17 alpha hydroxylase). Do không tổng hợp được cortisol, cơ chế ngược âm không còn tác dụng, ACTH tăng tiết và gây tăng sản tuyến thượng thận. Do vậy sẽ xảy ra suy tuyến thượng thận và khuyết tật về biệt hoá giới tính. Khi tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh xảy ra với loại bệnh thứ nhất, thì ACTH tăng tổng hợp androgen, gây nên lưỡng tính giả nữ. Trong loại bệnh thứ hai, suy tuyến thượng thận kèm theo lưỡng tính giả nam, vì giảm tổng hợp androgen làm cản trở nam tính hoá cơ quan sinh dục nam (hình 9.10).
Tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh thường là do khuyết tật của men 21 hydroxylase trên 95% trường hợp. Bệnh này cũng có thể do khuyết tật men 11 hydroxylase trên 5-8% trường hợp.
Vì men 21 hydroxylase hoạt động thông qua men cytochrom p 450, cho nên người ta gọi p 450C 21 hydroxylase. Men p 450C 21 hydroxylase tham gia tổng hợp cortisol và aldosteron ở giai đoạn thứ 3. Thiếu men 21 hydroxylase sẽ có suy thượng thận, cường nam tính và có hoặc không mất muối. Sự không tổng hợp được cortisol sẽ kéo theo tăng tiết ACTH kèm theo tăng tiết các tiền thân của cortisol được chuyển sang tổng hợp các androgen. Lượng muối mất có thể nhiều hay ít do lượng sản xuất aldosteron, nhưng thường kèm theo tăng hoạt hoá renin huyết tương. Theo thống kê bệnh xảy ra với tần số 1/14.000 trẻ sơ sinh.
Locus của 21 hydroxylase nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 6, gần locus của bổ thể C4 và nằm giữa HLA- B và HLA- D. Trên thực tế, có hai gen mã hoá cho men 21 hydroxylase cặp đôi với 2 gen mã hoá cho bổ thể C4A và C4B. Tuy nhiên chỉ có 1 gen, được gọi là p 450C 21B, là có hoạt động, trong khi gen kia, được gọi là p 45oc 21A thì không có tác dụng. Nhưng gen P450C 21B có thể giảm tác dụng, nếu có đột biến, khuyết tật hay chuyển gen (từ gen 21 A sang gen 21B). Trên 75% các bệnh nhân có triệu chứng “kinh điển” của khuyết tật p 450C 21 có chuyển gen (gen conversion) một phần. Nhiều bệnh nhân có gen kiểu dị hợp tử và mức độ mất muối, nam tính phụ thuộc vào mức độ khuyết men 21 hydroxylase. Gen 21 hydroxylase cũng có quan hệ với HLA, ví dụ BW 51 thường đi kèm với nam tính hoá, BW 47 đi kèm với thể mất muối và B14 trong thể “không kinh điển”.
Có thể phân biệt thể bệnh thiếu p 450C 21 hydroxylase làm hai loại:
- Thiếu p 450C 21 hydroxylase kèm theo nam tính hoá và
- Thiếu p 45 oc 21 hydroxylase kèm theo nam tính hoá và mất muối.
Thiếu P450C hydroxylase kèm theo nam tính hoá
Trong thời kỳ phôi, ở thai nhi nữ xuất hiện âm vật phì đại và dính môi bìu sinh dục, đặc biệt nếu có phơi nhiễm androgen trước tuần thứ 12. Đối với thai nam, dương vật cũng có phát triển hơn. Thường aldosteron được sản xuất đủ và không có hiện tượng mất muối. Các biểu hiện nam tính tiếp tục phát triển sau khi sinh, nếu không có biện pháp điều trị.
Người ta cũng có mô tả thể nhẹ, thể “không kinh điển”, cũng hay gặp. Lúc mới sinh, không có thay đổi về cơ quan sinh dục ngoài và về điện giải. Chỉ lúc dậy thì mới thấy phát triển nam tính. Hệ thống xương trưởng thành sớm, làm giảm chiều cao của bệnh nhân.
Thiếu P450C hydroxylase kèm theo nam tính hoá và mất muối
Thể thiếu P450C hydroxylase này nặng hơn thể trên vì sản xuất cortisol và aldosteron đều giảm. Mất nước và điện giải xuất hiện rất sớm gây natri máu hạ, kali máu tăng, toan chuyển hoá, mất nước, suy sụp tuần hoàn. Trẻ nam và nữ có hiện tượng nam tính khá rõ.
Cần chú ý phát hiện thiếu P450C hydroxylase mỗi khi:
- Bệnh nhân có bộ nhiễm sắc thể 46,XX kèm theo giới tính sinh dục mơ hồ (lưỡng tính giả nữ).
- Trẻ nam có tinh hoàn ẩn ;
- Trẻ nhỏ có dấu hiệu sốt, hạ đường huyết, và các triệu chứng suy thượng thận.
- Trẻ nhỏ của cả hai giới có dấu hiệu nam tính sớm trước lúc dậy thì.
Đối với các thể “kinh điển”, các xét nghiệm sinh hoá 17- hydroxyprogesteron tăng cao (trên 150 đến 100mmol ; hay trên 50 đến 500 nanogram/ml) một cách nổi bật (không nên lấy máu ở dây thai vì máu chứa 80% máu của rau thai).
Đối với các thể không kinh điển, nên làm nghiệm pháp ACTH. Nếu kết quả sau nghiệm pháp ACTH cho thấy trên 20 nanogram/ml (60 mmol/L). Có thể khẳng định là thiếu men 21 hydroxylase; ngược lại nếu kết quả là dưới 12ng/mL (36mmol/L), thì có thể loại trừ. Mỗi khi kết quả nằm giữa hai số liệu trên thì cần nghiên cứu sinh học phân tử.
Trong các thể “kinh điển” nồng độ ACTH huyết tương tăng cao ; ngược lại, trong các thể “không kinh điển” ACTH có thể tăng cao nhẹ hay ở mức bình thường.
Định lượng 17-hydroxyprogesteron không cho phép khẳng định tình trạng dị hợp tử, mà phải dựa vào định lượng 21- desoxycortisol sau thử nghiệm ACTH hoặc nghiên cứu HLA.
Khuyết tật men 11 hydroxylase
Bệnh lý này có tần số mắc bệnh là 1/100.000 trẻ sơ sinh và là nguyên nhân thứ hai của tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh. Thiếu men 450 Cl 1 hydroxylase, nồng độ cortisol giảm, gây tăng ACTH kèm theo tăng 11 – deoxycortisol và 11 deoxycorti- costeron và androgen tuyến thượng thận. Bệnh nhân có các triệu chứng nam tính do tăng sản xuất androgen và tăng huyết áp do tiết nhiều 11- deoxycorticosteron, có thể kèm theo kiềm chuyển hoá giảm kali máu.
Các gen mã hoá 450C 11 hydroxylase bao gồm p 450 Cl 1 bêta và P450C 11 As, 95% là tương đương và nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể 8. Gen P450C 11 bêta tác dụng chủ yêú chuyển 11- deoxycortisol thành cortisolvà deoxycorticosteron (DOC) thành corticosteron. Gen P450C 11 As mã hoá cho isoenzym aldosteron synthetase và oxy hoá 18 hydroxycorticosteron thành aldosteron. Khuyết tật gen có thể gây triệu chứng mất muối.
Chẩn đoán thiếu men 450C 11 beta hydroxylase dựa vào xét nghiệm sinh hoá – Người ta thấy nồng độ 11 – deoxycortisol và 11 – deoxycorticosteron trong máu cũng như các chất chuyển hoá tetrahydro 11 deoxycortisol trong nước tiểu tăng cao, đặc biệt sau khi làm nghiệm phát ACTH.
Điều trị bệnh tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh
Việc điều trị bệnh tăng sản tuyến thượng thận phụ thuộc vào tình trạng cấp cứu hay mạn tính.
Khi bệnh nhân trong tình trạng cấp cứu, do thiếu cortisol và aldosteron, có thể gặp các triệu chứng hạ đường huyết, hạ natri máu, tăng kali máu, giảm khối lượng tuần hoàn, toan chuyển hoá và sốc. Cần điều trị sốc, hạ đường huyết bằng các dung dịch thích hợp, điều chỉnh điện giải. Cần điều trị bổ xung fludrocortisone uống kèm theo hydrocortison tiêm. Hydrocortison cũng có tác dụng mineralocorticoid, nên có thể điều chỉnh điện giải cùng các dung dịch muối đẳng trương. Trong trường hợp hạ natri máu, tăng kali máu, toan chuyển hoá nguy kịch, cần sử dụng các dung dịch bicarbonat và các chất chuyển đổi cation (sodium polystyrene sulfonat).
Khi bệnh đi vào thế ổn định và khi đã xác định bệnh rõ ràng, cần duy trì một liều glucocorticoid cần thiết cho sự phát triển của trẻ, đặc biệt trưởng thành hệ xương. Liều hydrocortison cần tính toán theo nồng độ hormon steroid trong máu và nước tiểu, chiều cao, độ trưởng thành của xương, tình trạng nam tính hoá. Sử dụng fludrocortison và chế độ ăn có muối để bồi phụ cho tình trạng mất muối, tuỳ thuộc vào nồng độ các điện giải, renin máu và huyết áp của bệnh nhân.
Để điều trị tình trạng không phân định giới tính sinh dục, cần phải có kế hoạch điều trị trong những năm đầu tiên, tốt nhất vào lúc một tuổi. Gia đình của cháu bé cần hiểu là trong bệnh tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh, có thể giải quyết vô sinh nam, vô sinh nữ nếu được điều trị thích hợp. Do đó cần có lời khuyên về phương diện di truyền để bố mẹ cháu bé hiểu. Hiện nay đã có chẩn đoán và điều trị trước khi sinh, nếu xét thấy có nguy cơ thai nhi bị tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh kinh điển.
