Hội chứng kháng thể kháng phospholipid

Hội chứng kháng thể kháng phospholipid
ĐỊNH NGHĨA
Hội chứng kháng thể kháng phospholipid(antiphospholipid antibody syndrome, APS) là tình trạng tăng đông qua trung gian kháng thể có đặc trưng là huyết khối động mạch hoặc tĩnh mạch tái đi tái lại và/hoặc bệnh lý về thai kỳ với sự hiện diện của tự kháng thể kháng protein huyết tương gắn phospholipid, chủ yếu là một apolipoprotein huyết tương gọi là β2 glycoprotein I (β2GPI) và prothrombin (Bảng 5-1 ) . Một nhóm kháng thể khác gọi là lupus anticoagulant (LA) kéo dài thời gian đông máu trong xét nghiệm; sự kéo dài này không được cải thiện khi cho thêm vào huyết tương bình thường. APS có thể xảy ra đơn độc (nguyên phát), hoặc phối hợp với các bệnh tự miễn khác (thứ phát). APS tai họa (catastrophic APS, CAPS) được định nghĩa là một bệnh huyết khối gây thuyên tắc tiến triển nhanh ảnh hưởng đồng thời ba hoặc hơn cơ quan, hệ cơ quan, hoặc mô đưa đến những khiếm khuyết chức năng tương ứng.

DỊCH TỄ HỌC
Kháng thể kháng protein huyết tương gắn Phospholipid (aPL) xảy ra ở 1-5% dân số chung. Tần suất hiện mắc tăng theo tuổi; tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu chúng có gây ra những biến cố huyết khối ở người lớn tuổi hay không. Một phần ba bệnh nhân lupus đỏ hệ thống (SLE) có những kháng thể này trong khi tần suất của chúng trong các rối loạn mô liên kết tự miễn khác như xơ cứng bì, hội chứng Sjögren, viêm da-cơ, viêm khớp dạng thấp và bệnh mô liên kết không phân biệt được phát hiện sớm, vào khoảng 6-15%. Một phần ba số người có aPL bị những biến cố huyết khối hoặc bệnh lý về thai kỳ.

CƠ CHẾ SINH BỆNH
Yếu tố khởi phát cho sự hình thành kháng thể kháng protein gắn Phospholipid chưa được biết. Tuy nhiên, nhiễm trùng trước đó đã được đề xuất như là biến cố khởi đầu. Những kháng thể này có tính bệnh lý vì phức hợp “kháng thể β2GPI/β2GPI” bất hoạt những chất kháng đông tự nhiên như protein C, kích hoạt các tế bào liên quan đến con đường đông máu chuyển thành dạng tiền huyết khối, kích hoạt bổ thể, và ức chế sự biệt hóa hợp bào – lá nuôi. Protein C hoạt hóa (activated protein C, APC) gắn vào các yếu tố tăng đông như Va và VIIIa và bất hoạt hoạt chúng. Phức hợp “kháng thể β2GPI/β2GPI” lại ức chế hoạt động của APC trong cơ thể sống bằng cách cạnh tranh với các thành phần của phức hợp APC/Vs/VIIIa trong việc gắn vào một số vị trí gắn Phospholipid, hoặc bằng cách làm gián đoạn các phức hợp này. Vùng V của β2GPI có thể tương tác với thụ thể apolipoprotein E 2′ (apoER2′ ) và/hoặc với đơn vị phụ GPIbα của thụ thể GPIb/IX/V của tiểu cầu. Hơn nữa, yếu tố 4 tiểu cầu (PF4) khử trùng hợp β2GPI, tạo ra phức hợp sản phẩm được nhận diện bởi kháng thể kháng β2GPI, cuối cùng kích hoạt sự phosphryl hóa men kinase p38 MAP, và đưa đến sự hình thành thromboxane B2 (TXB2) trong thực nghiệm. Thật ra, tăng nồng độ 11-dehydro-TXB2, đã được tìm thấy trong nước tiểu của bệnh nhân có APS. Kháng thể kháng β2GPI kích hoạt yếu tố nhân kappa B (nuclear factor kappa B, NF-κB) ở tế bào monocyte và tế bào nội mạc bằng cách tương tác với các thụ thể bề mặt chưa được xác định, đưa đến bài tiết những cytokine tiền viêm, như interleukins -1,-6, và -8; sự biểu hiện của những phân tử bám dính như là phân tử bám dính liên tế bào (intercellular adhesion molecule, ICAM-1), phân tử bám dính tế bào mạch máu (vascular cell adhesion molecule 1, VCAM-1), và E-selectin; sự ức chế quá trình kích hoạt Phospholipidasminogen ở bề mặt tế bào; và biểu hiện của yếu tố mô, chuyển hình dạng của những tế bào này thành dạng tiền huyết khối. Như được ghi nhận ở mô hình trên chuột, kháng thể kháng β2GPI gây tổn thương tổn thương bào thai thông qua hoạt hóa bổ thể, do chuột thiếu C4 lại được bảo vệ khỏi sự tổn thương bào thai.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM
Các triệu chứng lâm sàng đại diện chủ yếu cho biểu hiện trực tiếp hoặc gián tiếp của huyết khối tĩnh mạch hoặc động mạch và/hoặc bệnh lý về thai kỳ (Bảng 5-2). Các đặc trưng liên quan đến huyết khối tĩnh mạch là huyết khối tĩnh mạch nông và sâu, huyết khối tĩnh mạch não, dấu chứng và triệu chứng của tăng áp lực nội sọ, huyết khối tĩnh mạch võng mạc, thuyên tắc phổi, cao áp phổi, và hội chứng Budd-Chiari. Triệu chứng “livedo reticularis” là biểu hiện da dạng mạch máu kiểu lưới lỗ chỗ, da đổi sang màu tím, giống ren. Triệu chứng này hẳn là được gây ra do sưng phồng các tiểu tĩnh mạch do tắc nghẽn mao mạch do huyết khối. Triệu chứng lâm sàng này tương quan với những tổn thương mạch máu như là những tổn thương mạch máu trong hệ thần kinh trung ương cũng như hoại tử xương vô trùng.
Huyết khối động mạch được biểu hiện như migraine, rối loạn nhận thức, thiếu máu não thoáng qua, đột quỵ, nhồi máu cơ tim, huyết khối động mạch chi trên và chi dưới, loét chi dưới do thiếu máu cục bộ, hoại thư ngón, hoại tử xương vô mạch, tắc động mạch võng mạc gây mù mắt một bên không đau (amaurosis fugax), hẹp động mạch thận, và tổn thương cầu thận cũng như nhồi máu lách, tụy, và tuyến thượng thận. Viêm nội tâm mạc Libman-Sacks bao gồm những sùi rất nhỏ, mô học có đặc trưng là những vi huyết khối tiểu cầu-fibrin có sắp xếp (organized Phospholipidatelet-fibrin microthrombi) vây xung quanh là nguyên bào sợi và thực bào đang tăng trưởng. Các tổn thương cầu thận được biểu hiện bằng tăng huyết áp, tăng nhẹ creatinine, tiểu đạm và tiểu máu nhẹ. Về mô học, những sang thương này có đặc trưng trong giai đoạn cấp bởi bệnh lý vi mạch huyết khối (thrombotic microangiopathy) ảnh hưởng đến mao mạch cầu thận, và trong giai đoạn mạn bởi tăng sinh lớp trong dạng xơ, tắc nghẽn dạng xơ và/hoặc xơ-tế bào các tiểu động mạch và teo vỏ thận khu trú (Bảng 5-2). Xơ vữa động mạch sớm đã được công nhận như là một đặc trưng hiếm gặp của APS. Thiếu máu tán huyết Coombs dương tính và giảm tiểu cầu là những triệu chứng trên xét nghiệm liên quan đến APS. Ngưng điều trị, phẫu thuật lớn, nhiễm trùng và chấn thương đều có thể kích hoạt CAPS.

CHẨN ĐOÁN VÀ CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT
Chẩn đoán APS nên được xem xét nghiêm túc trong những trường hợp huyết khối, tai biến mạch máu não ở người trẻ hơn 55 tuổi, hoặc bệnh lý về thai trong sự hiện diện của livedo reticularis hoặc giảm tiểu cầu. Sự hiện diện của ít nhất một tiêu chuẩn lâm sàng và xét nghiệm bảo đảm cho chẩn đoán, thậm chí khi có những nguyên khác của tăng đông. Các tiêu chuẩn lâm sàng bao gồm: (1) huyết khối mạch máu được định nghĩa là một hay nhiều hơn các lần huyết khối trên lâm sàng của động mạch, tĩnh mạch hoặc huyết khối mạch máu nhỏ ở bất kỳ mô hay cơ quan nào; và (2) bệnh lý về thai kỳ, được định nghĩa là (a) một lần hoặc hơn tử vong không giải thích được của một thai có hình thái bình thường ≥ 10 tuần; hoặc (b ) một lần hoặc hơn sinh non một trẻ hình thái bình thường trước tuần thứ 34 do sản giật, tiền sản giật nặng, hoặc suy thai; hoặc (c) ba lần hoặc hơn sẩy thai liên tiếp không giải thích được trước tuần thứ 10 của thai kỳ. Tiêu chuẩn xét nghiệm bao gồm (1) LA, (2) anticardiolipin (aCL) và/hoặc (3) kháng thể kháng β2GPI, ở hiệu giá trung gian hoặc cao, ở hai lần đo cách nhau 12 tuần.

Chẩn đoán phân biệt dựa trên sự loại trừ các nguyên nhân di truyền hoặc mắc phải khác của tăng đông, thiếu máu tán huyết Coombs dương tính, và giảm tiểu cầu. Livedo reticularis kèm hoặc không kèm theo loét chi dưới cũng có thể là triệu chứng của những rối loạn ảnh hưởng đến (1) thành mạch như là viêm quanh động mạch dạng nút, SLE, cryoglobulin lạnh, và lymphoma; hoặc (2) lòng mạch như rối loạn tăng sinh tủy, xơ vữa động mạch, tăng cholesterol máu, và những nguyên nhân khác của tăng đông.

ĐIỀU TRỊ
Sau biến cố đầu tiên, bệnh nhân APS nên dùng warfarin suốt đời, mục tiêu INR trong khoảng 2,5-3,5, đơn độc hay phối hợp aspirin 80 mg hàng ngày. Bệnh lý về thai kỳ có thể được phòng ngừa bằng phối hợp heparin với aspirin 80 mg hàng ngày. Immunoglobulin đường tĩnh mạch (IV Ig) 400 mg/kg/ngày trong 5 ngày cũng có thể phòng ngừa sẩy thai, còn glucocorticoid không có hiệu quả. Chưa có chứng cứ về điều trị cho bệnh nhân aPL khi không có biến cố lâm sàng, tuy nhiên, aspirin 80 mg hàng ngày bảo vệ được bệnh nhân SLE không xuất hiện biến cố huyết khối do aPL. Một vài bệnh nhân APS và bệnh nhân CAPS bị các biến cố huyết khối tái đi tái lại dù được điều trị kháng đông đầy đủ. Trong những trường hợp này, IV Ig 400 mg/kg/ngày trong 5 này hoặc kháng thể đơn dòng kháng CD20 liều 375 mg/m2 mỗi tuần trong vòng 4 tuần có thể có ích. Bệnh nhân CAPS, vốn được điều tại khoa săn sóc đặc biệt, không thể dùng warfarin; trong tình huống này, nên dùng liều điều trị thấp của heparin trọng lượng phân tử thấp. Trong những trường hợp giảm tiểu cầu do heparin, thuốc ức chế yếu tố Xa hoạt hóa gắn phospholipid (phospholipid-bound activated factor X, FXa), như là fondaparinux 7.5 mg tiêm dưới da hàng ngày có hiệu quả. Các thuốc trên được dùng ở liều cố định và không cần phải theo dõi sát; tính an toàn của chúng trong 3 tháng đầu chưa xác lập rõ được. Hội chứng kháng thể kháng phospholipid cần được phát hiện sớm và điều trị.