CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA BỆNH UNG THƯ
Ung thư xảy ra do sự đột biến trong DNA, dẫn đến tế bào tăng sinh vô hạn độ, vô tổ chức, không tuân theo các cơ chế kiểm soát về phát triển cơ thể.
Tính chất đặc trưng của tế bào ung thư:
Tránh được apoptosis (chết theo chương trình)
Khả năng phát triển vô hạn (bất tử)
Tự cung cấp các yếu tố phát triển
Không nhạy cảm đói với các yếu tố chống tăng sinh
Tốc độ phân bào gia tăng
Thay đổi khả năng biệt hóa tế bào
Không có khả năng ức chế tiếp xúc
Khả năng xâm lấn mô xung quanh
Khả năng di căn đến nơi xa
Khả năng tăng sinh mạch máu
Với những hiểu biết về vai trò của Gen sinh ung và Gen đè nén bướu cùng các khám phá mới về sự sinh mạch ( angiogenesis ), chết tế bào theo lập trình (apoptosis), sự sửa chữa vốn liếng di truyền có thể giúp chúng ta có được những hiểu biết về cơ chế sinh ung từ đó làm cơ sở cho một liệu pháp mới: liệu pháp nhắm trúng đích (targeted therapy).
GEN UNG BƯỚU
Đường dẫn truyền tín hiệu tế bào
Cùng với sự phát triển của công nghệ sinh học, vai trò của tiền gen sinh ung (protooncogen) với chức năng sinh lý điều hòa đường dẫn truyền tín hiệu để tế bào nhận các kích thích cho sự phân bào và chết theo lập trình được hiểu biết hoàn toàn.
Dựa vào vị trí trên đường dẫn truyền tín hiệu tế bào, người ta chia tiền gen sinh ung làm 4 phần:
Các yếu tố tăng trưởng (growth factors)
Các thụ thể của yếu tố tăng trưởng
Các tín hiệu dẫn truyền (signal transducers) (Các Protein G tế bào chất) – Các yếu tố sao chép nhân tế bào (transcription factors)
Hình Đường dẫn truyền tín hiệu yếu tố tăng trưởng.
Các giai đoạn của sự dẫn truyền tín hiệu tế bào
Các yếu tố tăng trưởng đến gắn vào các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt tế bào. Sự gắn kết này làm thay đổi dạng của thụ thể và gây tác động vào phần thụ thể trong bào tương, do đó tín hiệu được hoạt hóa xuyên qua màng tế bào. Tín hiệu này lan truyền qua tế bào chất đến nhân và gắn vào điểm sao chép đặc biệt của DNA nhờ các phân tử trung gian gọi là Protein G. Tín hiệu này làm tế bào thay đổi tình trạng tăng sinh của nó, có thể chuyển từ tình trạng phân chia sang nghỉ ngơi hay chết qua cơ chế gây chết tế bào theo lập trình.
Yếu tố tăng trưởng
Các yếu tố tăng trưởng là các phân tử hóa học có trong máu hay trên bề mặt tế bào khác.
Ví dụ:
Yếu tố tăng trưởng xuất phát từ tiểu cầu ( Platelet Derived Growth Factor: PDGF ).
Yếu tố kích thích cụm (Colony Stimulating Factor: M-CSF )
Thụ thể yếu tố tăng trưởng
Các thụ thể bao gồm 3 phần:
Phần ngoài màng tế bào: tạo một vị trí khuyếch đại hóa học chỉ để gắn với các yếu tố tăng trưởng đặc hiệu.
Phần trong màng tế bào
Phần bên trong bào tương: là một phân tử có chức năng hoạt động thay đổi khi phần ngoài màng tế bào được gắn với yếu tố tăng trưởng, thong thường là một Tyrosin kinase.
Sự đột biến thường làm tăng chức năng của Tyrosin kinase, làm nó gửi tín hiệu vào bào tương liên tục ngay cả khi không có yếu tố tăng trưởng gắn vào phần ngoài màng tế bào của thụ thể, dẫn đến việc tế bào tăng sinh độc lập với yếu tố tăng trưởng của nó.
Các Protein G tế bào chất (Các tín hiệu dẫn truyền)
Các Protein G là một loại oncoprotein chuyển từ dạng không hoạt động thành hoạt động khi nhận tín hiệu từ phần trong bào tương của thụ thể yếu tố tăng trưởng.
Các yếu tố sao chép nhân tế bào
Khi các tín hiệu tế bào đến gắn vào vị trí sao chép nhân tế bào đặc hiệu sẽ làm thay đổi trạng thái kích thích phân chia tế bào.
Ví dụ:
Đột biến của tiền gen sinh ung myc sẽ gia tăng kích thích phân chia tế bào, thường gặp trong ung thư trẻ em ( U nguyên bào thần kinh…).
Liệu pháp nhằm trúng đích ung thư đã phát triển đáng kể qua sự tiến bộ về sinh học ung thư, ngày càng hiểu nhiều cơ chế dẫn truyền tín hiệu điều hòa tế bào. Từ việc sử dụng kháng thể đơn dòng Trastuzumas (Herceptin) chống lại phần ngoài tế bào thụ thể erbB2 có giá trị trong điều trị ung thư vú di căn.
Chết tế bào theo lập trình
Chết tế bào theo lập trình là một kiểu chết tế bào, là một biến cố phụ thuộc vào năng lượng đã được lập trình (do đó gọi là chết theo lập trình). Đây là cơ chế quan trọng trong điều hòa tự nhiên trong cơ thể bình thường để duy trì cân bằng giữa tế bào sinh ra và chết đi. Ngoài ra, về mặt ung thư thì đây là cơ hội để sửa chữa thương tổn DNA của tế bào hay loại bỏ tế bào bị đột biến có tiềm năng sinh ung.
Cơ chế điều hòa chết tế bào theo lập trình rất phức tạp với sự tham gia của nhiều gen ngăn cản và thúc đẩy tiến trình này: P53, Bcl2.
Chết tế bào theo lập trình và ung thư: gia tăng số lượng tế bào không phù hợp là một trong các điểm mấu chốt của quá trình sinh ung. Điều này có thể là do gia tăng sự tăng sinh hay giảm tế bào chết.
Yếu tố tăng sinh mạch
Người ta đã chứng minh rằng: các bướu đặc có kích thước 2 – 3mm vẫn ở trạng thái ngủ yên nếu không có mạch máu nuôi, các thương tổn tiền ung thư diễn tiến thành ung thư xâm lấn và các ổ di căn xa lệ thuộc vào sự sinh mạch.
Cơ chế sinh mạch trùng lấp trong sự xâm lấn và di căn của bướu. Các nhà nghiên cứu khuyên nên có sự phối hợp các chất kháng sinh mạch với hóa trị qui ước nhằm đem lại tác dụng làm chậm phát triển bướu và ngăn ngừa di căn xa.
Cơ chế tăng sinh dòng tế bào
Khi một đột biến xảy ra ở gen tiền sinh ung sẽ tạo một dòng tế bào có ưu thế tăng sinh và sinh sản thành một clon tế bào bướu, khởi đầu cho một ung thư.
Có 3 kiểu đột biến làm tăng sinh một dòng tế bào:
Tế bào đột biến làm mất thụ thể yếu tố tăng trưởng: gây mất cơ chế kiểm soát ngược dẫn đến sản xuất nhiều yếu tố tăng trưởng. Sự tăng sinh này tự giới hạn bởi sự chênh lệch của số lượng yếu tố tăng trưởng và số lượng tế bào.
Tế bào đột biến sinh ra quá nhiều thụ thể yếu tố tăng trưởng và tăng nhạy cảm với kích thích tăng trưởng. Tế bào này và tế bào thế hệ sau của nó tăng sinh như là một bướu đơn clon, nếu lấy đi yếu tố tăng trưởng sẽ làm ngừng sự phát triển của bướu.
Tế bào đột biến sinh ra quá nhiều yếu tố tăng trưởng: tế bào này tự nhạy cảm với chính các yếu tố tăng trưởng của nó. Tế bào này và thế hệ sau của nó tăng sinh như một bướu đơn clon độc lập với yếu tố bên ngoài, đó là một bướu ác tính rõ.
GEN ĐÈ NÉN BƯỚU
Gen đè nén bướu có vai trò làm chậm lại sự phân chia tế bào, nó hoạt động cùng với hệ thống sữa chữa AND cần thiết cho việc duy trì tính ổn định của vốn liếng di truyền
Gen đè nén bướu ở thể lặn, cả hai bản sao của gen phải bị đột biến mới không ngăn cản được sự tăng trưởng tế bào bị thương tổn.
Khi gen đè nén bướu bị đột biến, khiếm khuyết AND có thể được di truyền qua tế bào mầm và là nguyên nhân của các hội chứng di truyền dễ bị ung thư
Ví dụ:
Một số đột biến ở gene BRCA1 và BRCA2 liên quan đến tăng nguy cơ ung thư vú và ung thư buồng trứng
Các khối u của các cơ quan nội tiết trong bệnh đa u tuyến nội tiết (multiple endocrine neoplasia – MEN thể 1, 2a, 2b)
Hội chứng Li-Fraumeni (sarcoma xương, ung thư vú, sarcoma mô mềm, u não) do đột biến của p53
Hội chứng Turcot (u não và polyp đại tràng)
Bệnh polyp tuyến gia đình là một đột biến di truyền trong gene APC dẫn đến phát triển sớm ung thư đại tràng
U nguyên bào võng mạc trẻ em là ung thư di truyền
CƠ CHẾ SINH UNG
Ung thư có bản chất là sự đột biến không sửa chữa được trong AND do sự tác động của các yếu tố sinh ung ( hóa học, bức xạ, virus…).
Khởi đầu của cơ chế sinh ung là sự hoạt hóa gen sinh ung và sự đột biến mất dị hợp tử của gen đè nén bướu. Tạo sự tăng sinh ưu thế của một dòng tế bào ác tính và phát triển bền vững trong cơ thể nhờ sự tăng sinh mạch, chiến thắng hệ thống miễn dịch của cơ thể chủ để có thể xâm lấn rộng và di căn
