CƠ CHẾ SỰ PHÓNG NOÃN
Sự phóng noãn là hiện tượng giải phóng noãn song thoát khỏi buồng trứng, vào ổ bụng, tìm đường đi vào tử cung, qua loa vòi trứng. Thời điểm phóng noãn là thời điểm mà động dục (estrus) của động vật cái lên cao nhất. Ở chó, sự phóng noãn xảy ra hai lần trong năm, khi lên cơn “tức giận”. Ở thỏ, sự phóng noãn chỉ xảy ra sau khi giao hợp. Ở người, sự phóng noãn xảy ra có chu kỳ hàng tháng.
Ở người, một khi có phóng noãn, vỏ nang còn lại ở buồng trứng thay đổi thành hoàng thể. Nếu không có thai, không có HCG sản sinh ra do các tế bào nuôi (trophoblast) của thai, thì giai đoạn hoàng thể chỉ kéo dài 14±2 ngày trước khi thoái triển và thấy kinh. Trong giai đoạn hoàng thể, tử cung và niêm mạc tử cung thay đổi, sẵn sàng cho sự làm tổ của trứng đã thụ tinh.
Những điểu cần thiết cho sự phóng noãn
Noãn được phóng ra khỏi buồng trứng có khả năng thụ tinh phải trải qua 3 bước có ý nghĩa: 1) sự sản sinh noãn, 2) sự thành lập nang noãn, 3) noãn trưởng thành và chín.
Trong đời sống bào thai, các tế bào mầm được thành lập từ tuần thứ tư của thai nghén tại túi noãn hoàng (yolk) ở lớp nội bì. Các tế bào mầm nguyên thuỷ này phát triển với số lượng lớn bằng cách phân bào nguyên nhiễm (mitosis), đồng thời di chuyển xuống lồi sinh dục. Tại lồi sinh dục, sự phân bào nguyên nhiễm tiếp tục cho đến thai tháng thứ 5-6. Tế bào mầm nguyên thuỷ chuyển thành tế bào noãn nguyên bào (oogonia), bắt đầu từ tháng thứ 2 cho đến tháng thứ 7 của thai nghén. Sau phân bào nguyên nhiễm nhiều lần của tế bào noãn nguyên bào, cuối cùng tế bào noãn nguyên bào sẽ thành noãn bào (oocyte). Từ đó bắt đầu quá trình phân bào giảm nhiễm (meiosis), nghĩa là sô’ lượng nhiễm sắc thể giảm xuống còn 1/2 sau phân bào giảm nhiễm. Ngay từ khi mới đẻ, tất cả noãn bào sẽ đi đên sự phân bào giảm nhiễm đến giai đoạn giảm phân I (diploten), rồi sau đó đi vào pha tạm ngừng phát triển (quiescent). Từ khi đó sự phân bào giảm nhiễm ngừng lại. Noãn bào ở giai đoạn này có đặc điểm chứa một nhân gọi là túi mầm (germinal vesicle). Noãn bào giữ ở giai đoạn phát triển này cho đến khi lần lượt được chọn để chín.
Sự thành lập nang noãn xảy ra trước tuổi dậy thì. Ban đầu các noãn bào được bao quanh bởi một lớp tế bào hạt hình vảy, rồi chuyển thành hình khối, các tế bào này tăng sinh nhanh, xếp thành nhiều lớp. Chỉ sau khi dậy thì, các nang nguyên thuỷ này bắt đầu chịu sự kích thích của gonadotropin mới phát triển và trưởng thành, và chỉ có một số nang mới trở thành nang Graaf có hang nang chứa nước nang. Chỉ có noãn trong nang Graaf mới được phóng ra ngoài, xảy ra có chu kỳ, mỗi tháng một lần, bắt đầu từ tuổi dậy thì cho đến khi hết nguồn noãn bào. Sự phóng noãn chỉ tạm thời ngừng lại khi có thai, khi cho con bú. Khi nang tiếp tục to ra do sự tăng sinh tế bào hạt và tế bào vỏ, hang càng rộng ra, chứa nhiều nưốc nang, và nang trồi hẳn ra mặt ngoài buồng trứng. Đó là nang Graaf đã được thành lập, là giai đoạn trước phóng noãn.
Sự phóng noãn xảy ra trước hết là do đậm độ estradiol cao gây hồi tác (feedback) dương đồi với vùng dưới đồi- tuyến yên, lần lượt giải phóng LRH (LH Releasing hormon), LH với đỉnh cao. Thứ hai là nước nang căng to, áp lực trong nang tăng gây vỡ nang, thứ ba là có vai trò của prostaglandin gây co bóp lưới cơ trơn quanh nang có tác dụng tại chỗ ở màng đáy và trong nước nang.
Bản thân noãn bào cũng trưởng thành cùng với sự phát triển nang. Sự trưởng thành của noãn bị ngừng lại ở giai đoạn của lần phân bào giảm nhiễm đầu tiên từ trong cuộc sống bào thai cho đến giai đoạn trước phóng noãn. Noãn bào giữ ở giai đoạn túi mầm cho đến khi được kích thích bởi đỉnh LH. Chỉ sau đó sự phân bào giảm nhiễm đầu tiên xảy ra, noãn vối 23 nhiễm sắc thể đi vào loa vòi, và cực cầu 1 không có tác dụng gì cũng mang 23 nhiễm sắc thể kia.
Phân bào giảm nhiễm có hai giai đoạn phân chia: ở giai đoạn đầu, các cặp nhiễm sắc thể được tách ra từng chiếc một; ở giai đoạn thứ hai, mỗi cặp nhiễm sắc thể nứt đôi ra thành hai chiếc giông nhau. Noãn bào được phóng ra ở giai đoạn trung kỳ (metaphase) 2. Sự giảm nhiễm hoàn thành chỉ sau khi trứng bị tinh trùng chui vào, và cùng giải phóng cực cầu.
2.Hoàng thể
Hoàng thể là một cơ quan đơn độc. Sự thành lập hoàng thể là kết quả của các sự kiện sinh lý. Chức năng hoàng thể tồn tại trong một khoảng thời gian nhất định, rồi thoái hoá thành một phần của lớp đệm (stroma) của buồng trứng. Mỗi hoàng thể được thành lập và bắt đầu sản sinh hormon của chu kỳ kinh, hoặc của thai nghén và không bị kiểm soát bởi cơ chế hồi tác. Rồi không chóng thì muộn, hoàng thể sẽ không tránh khỏi bị thoái hoá và mất khả năng sản sinh estrogen và progesteron.
Sự chuẩn bị để thành lập hoàng thể
Trong giai đoạn tăng sinh của chu kỳ kinh bình thường, một số nhóm nang bắt đầu phát triển và trả lòi đốì vói FSH. Khi nang đủ to để có vỏ trong chứa mạch máu và mạch bạch huyết thì nang sẵn sàng đón nhận hormon được sản sinh ra để đưa vào tuần hoàn cơ thể.
Một trong những yếu tô” cơ bản là nang được chọn phải phát triển, chín thành nang Graaf. Đường kính nang Graaf phải to lên từ 200 pm đến 5 mm. Nang to lên là do tích luỹ nhiều nưốc trong hang nang và do tăng số lượng tế bào hạt. Nước nang chứa protein và hormon steroid có thể có tác dụng trên sự chín muồi và sự phát triển nang và noãn. Các tê bào hạt tăng bằng cách phân bào nguyên nhiễm, do đó sô” lượng tê” bào được táng lên cùng vởi sô’ lượng FSH-R (điểm nhận FSH) cũng tăng theo, khi FSH tham gia vào sự chuyển đổi androgen sang estrogen trong tê” bào hạt. Sô” lượng tế bào hạt có liên quan với sự sản sinh estrogen của nang. Estrogen gây kích thích FSH-R trong tê’ bào hạt và đồng thời kích thích sự thành lập E-R của chính nó. Như vậy cơ chê” tự vận động được thành lập dẫn đến sự tăng tích luỹ estrogen, nguồn gô”c gây đỉnh LH và sự phóng noãn.
Sự phóng noãn xảy ra 10-12 giờ sau đỉnh LH hoặc 30 giờ sau khi LH bắt đầu tăng. Quá trình nào làm cho thành nang bị vỡ thì không rõ, song có sự tiêu huỷ tại chỗ, có lẽ do protein enzym được giải phóng từ khoang ngoài tế bào. Người ta đo cẩn thận áp lực nước trong nang và không thấy có sự thay đổi đáng kể trong quá trình vỡ nang ở thỏ. Người ta thấy có sự co thắt lớp cơ trơn quanh nang khi có phóng noãn. Prostaglandin trong nang có tham gia cơ chế co thắt cơ trơn này, và khi cho chất ức chế prostaglandin có thê ngăn ngừa sự phóng noãn. Cơ chế này có thể gặp trên người. Sự có mặt prostaglandin trong nưốc nang là quan trọng, khi có prostaglandin được tổng hợp tại hoàng thê có thê tham gia vào quá trình tiêu hoàng thể. Trên chuột nhắt, người ta thấy có prostaglandin tổng hợp trước phóng noãn, có thể là prostaglandin kích thích được đỉnh LH. Vì nếu đỉnh LH xảy ra trước khi nang sẵn sàng cho sự phóng noãn thì hiện tượng hoàng thê hoá (luteinisation) của các tế bào hạt có thê xảy ra nhưng không có phóng noãn.
Trong thời kỳ trước phóng noãn, prostaglandin được tăng tiết gấp 2 lần trước đó do có sự sản sinh progesteron của buồng trứng, cộng vối progesteron do thượng thận tiết ra. Lượng nhỏ progesteron của thòi kỳ này có thể cần thiết để gây ra đỉnh LH. Nó được sản sinh ra từ tế bào hạt đã được phát triển các LH-R (điểm nhận LH) trong pha nang noãn muộn, sau đó các tế bào hạt này lại bị hoàng thể hoá. Đồng thời có sự cung cấp mạch máu quanh nang. Sô’ lượng tế bào hạt được hoàng thể hoá giúp quyết định kích thước và khả năng hoạt động của hoàng thể, và phát triển mức độ cung cấp mạch máu cho các tế bào hạt đã được hoàng thể hoá, là những tế bào tiền thân của hoàng thể, nơi sinh sản progesteron và giải phóng vào tuần hoàn máu. Nghiên cứu sự thụ tinh trong ông nghiệm cho thấy khi hút noãn và hút đi nhiều tế bào hạt thì khả năng hoàng thể sau khi được thành lập sẽ giảm đi nhiều và progesteron được tiết ra ít đi. Như vậy sự phát triển nang trưóc phóng noãn là quan trọng trong chức năng hoàng thể sau này.
Sự thành lập hoàng thể
Sự thành lập hoàng thể bắt đầu ngay sau khi phóng noãn. Các tế bào trong nang hoàng thể hoá trưởc tiên. Đó là một quá trình làm tế bào to ra và có những đặc tính khác có khả năng sản sinh steroid. Ví dụ như: trong tế bào xuất hiện lưởi nội tương nhẵn (smooth endoplasmic reticulum); ty lạp thể với kết tinh ốhg túi (tubo-vesicular cristal) và những giọt mỡ (lipid) ỏ pha trước phóng noãn của nang, mạch máu được cung cấp phía ngoài màng đáy tại vỏ trong nang. Tế bào hạt không tham gia một cách chủ động trong việc tổng hợp hormon steroid mà tham gia vào quá trình thơm hoá (aromatisation) của androgen tổng hợp tại vỏ nang. Các tế bào đã hoàng thể hoá của hoàng thể tham gia chủ động trong tổng hợp estrogen và progesteron, và như vậy, cần phát triển hệ thống mạch máu để cung cấp cholesterol và các chất tiền thân khác, và cũng để giải phóng hormon steroid tổng hợp vào hệ thông tuần hoàn máu.
Trưởc hết, một khi noãn cùng một số tế bào hạt gò noãn và nước nang được phóng ra, thành nang xẹp xuống, rồi tế bào hạt màng (membrana granulosa) bị đẩy vào ròi khỏi màng đáy. ơ giai đoạn thứ hai, khi thành lập
hoàng thể, các mạch máu nhỏ từ lớp vỏ xuyên vào lớp tê bào hạt, rồi làm chảy máu trong nang, tạo thành nang máu của hoàng thể sớm. Sau đó các tế bào hạt trở nên to ra và phân bào nguyên nhiễm tại nhân tế bào. Tế bào vỏ trong bắt đầu thoái triển, nhỏ lại và mất lipid. Lớp vỏ khi thoái triển tạo thành những hình ngón tay đẩy vào lởp tê bào hoàng thể thành những bờ chia lớp tế bào hoàng thể thành nhiều khoang. Lúc bấy giờ hoàng thê dễ phân biệt được, vì đó là một vùng màu đỏ hơi lồi cộm lên, nếu cắt qua nang hoàng thể sẽ nhận thấy có màu vàng khi hoàng thê đã chín.
Giai đoạn thứ ba của thành lập hoàng thế là giai đoạn chín muồi, chức năng hoàng thể khá mạnh. Đó là giai đoạn 10 ngày trước kinh hoặc 5 ngày sau phóng noãn. Các tế bào vỏ có hình liên bào và phần lớn các mạch máu bị tiêu đi. Ngày thứ 18, lớp nguyên bào sợi (fibroblastic) nằm dọc theo bờ của hang, có nhiệm vụ làm tắc các mạch máu đi vào hang hoàng thể mới thành lập. Hoàng thể đã chín khá to, đường kính 1,5 cm rất dễ nhìn thấy trên mặt buồng trứng.
Giai đoạn cuối của sự thành lập hoàng thể là giai đoạn thoái triển, vào ngày thứ 22-25 của chu kỳ kinh. Xuất hiện sự xơ hoá ở vùng tê bào hoàng thể sau vài tuần thành lập. Vài tháng sau thì vùng xơ hoá bị hyalin hoá. Sau 6 tháng thì các thể trắng (corpus albican) bị hyalin hoá, tiêu tan thành lốp chất đệm của buồng trứng. Khi có thai, hoàng thế không thoái hoá ngay, nó trở nên to ra chuyển thành hoàng thể thai nghén, có thể bằng 1/3 buồng trứng. Hoàng thể được duy trì tồn tại một thời gian, một phần do tác dụng của HCG (human chorionic gonadotropin) do rau thai tiết ra.
Hormon do hoàng thể tiết ra
Hoàng thể tiết ra progesteron, estradiol và androgen. Một phần hormon nói trên cũng có thể do nang đang phát triển hoặc do chất đệm buồng trứng tiết ra.
Tỷ lệ thanh thải (clearance rate) của progesteron ở cả hai giai đoạn tăng sinh và chế tiết giống nhau: 2.500/L mỗi ngày. Tỷ lệ sản sinh progesteron từ tất cả các nguồn là 0,75 mg — 2,5 mg/ngày trong thời kỳ nang noãn, 15-50 mg/ngày trong thời kỳ hoàng thể. Sự sản sinh progesteron có thể đạt 250 mg/ngày trong thời kỳ thai nghén giai đoạn muộn; buồng trứng tiết ra 1,5 mg/ngày trong giai đoạn tăng sinh và 24 mg/ngày trong giai đoạn hoàng thể. Đậm độ progesteron huyết tương thay đổi từ 30 ng/dl đến 100 ng/dl ở giai đoạn tăng sinh và 60 ng/dl đến 2.000 ng/dl ở giai đoạn hoàng thể.
Một trong những yếu tô đảm bảo cho chức năng hoàng thể được bình thường là sự tạo nang phải hoàn chỉnh trong giai đoạn trước phóng noãn. Từ đó có sự sản sinh hormon trưởc phóng noãn, sẽ gây được đỉnh LH, sự phóng noãn và hoàng thể hoá tế bào. Như thế mởi có đủ điều kiện đê thành lập và phát triển đầy đủ hoàng thể. Số’ lượng tế bào hạt lý tưởng là cần thiết để đảm bảo cho sự sản sinh progesteron sau này của hoàng thể.
Một yếu tố khác tham gia vào chức năng bình thường của hoàng thể trong một thòi gian nhất định đó là LH hoặc HCG. Một khi LH kích thích để gây phóng noãn, hoàng thê được thành lập và chỉ có thể hoạt động trong vòng 3-4 ngày, LH hoặc HCG duy trì sự hoạt động của hoàng thể trong một thời gian sinh lý bình thường.
Các tế bào hạt đã hoàng thể hoá sản sinh ra progesteron đi thẳng vào môi trường không cần có thêm hormon kích thích khác. Người ta tìm thấy có yếu tố ức chế quá trình hoàng thể hóa chứa trong nước nang. Yếu tô’ ức chế này ngăn cản hiện tượng hoàng thể hoá quá sớm khi nang chưa phát triển đủ chín, rất quan trọng trong giai đoạn trước phóng noãn khi mà LH-R đang phát triển tài các tê bào hạt và một lượng nhỏ progesteron được tiết ra. Đó là cơ chê ngán cản sự hoàng thể hoá hoàn toàn của nang trưởc phóng noãn bởi khả năng của tiền chất đặc hiệu (limiting precursor). Chức năng ức chế hoàng thê hoá có liên quan vối sự ức chế noãn chín, một loại không steroid khác cũng được tìm thấy trong nưốc nang. Nó có tác dụng ngăn cản sự chín sớm noãn. Một khi hút hoặc nưởc nang vỡ ra, yếu tố ức chê hoàng thể hoá mất đi, và sự hoàng thể hoá được hoàn toàn và sản sinh ra progesteron.
Cholesterol là tiền chất (precursor) để sản sinh ra progesteron. Khả năng của hoàng thế là để giữ và sử dụng cholesterol. Nguồn chính cholesterol là lipoprotein tỉ trọng thấp (low densiey lipoprotein – LDL). Hoàng thể chín (7 ngày sau phóng noãn) có thê tổng hợp được 40 mg/ngày progesteron. Song tỷ lệ cholesterol tổng hợp từ acetat không cung cấp đủ số lượng để sản sinh progeteron nói trên. LDL mang cholesterol được giải phóng ra đến hoàng thê qua máu. Nó gắn với màng nhận (membrane receptor) đặc biệt là tế bào hoàng thể, tại đó nó chuyển sang acid béo tự do và cholesterol không ester hoá, từ đó hoàng thê tổng hợp thành progesteron đẩy mạnh hoạt động của men cholesterol esterase, men này chuyển cholesterol ester hoá sang cholesterol tự do. Cholesterol tự do lại có tác dụng trên tế bào hoàng thể, bằng cách điều hoà LDL-receptor. Progesteron có ảnh hưởng đến số lượng và khả năng của LDL-R, do đó làm thay đổi trực tiếp đên đậm độ progesteron. Như vậy, progesteron có thể kiếm soát trên bản thân sự sản sinh progesteron. Hoặc progesteron kích thích LDL, hoặc LDL được kích thích bởi LH thì chưa rõ.
Như vậy, có nhiều yếu tố quan trọng cho sự phát triển và hoạt động bình thường của hoàng thể. Đầu tiên là sự thành lập nang cần thiết để đảm bảo cho cấu trúc và chức năng hormon đủ đế gây ra sự phóng noãn, và sự thành lập hoàng thể sau đó. Thứ hai là khả năng sản sinh progesteron của hoàng thể, và progesteron là yếu tô’ kích thích sự sản sinh này. Thứ ba là giá trị cấu trúc của cholesterol cần thiết cho sự tổng hợp của hoàng thể.