Viêm đa khớp dạng thấp (Rheumatoid Arthritis – RA) là một bệnh tự miễn mãn tính, trong đó hệ thống miễn dịch tấn công nhầm các mô của cơ thể, đặc biệt là các khớp. Cơ chế phân tử chính của bệnh bao gồm các yếu tố sau:
1. Khởi phát tự miễn
- Yếu tố di truyền: Các gen như HLA-DR4 và HLA-DR1 (thuộc phức hợp phù hợp mô lớp II – MHC lớp II) liên quan mật thiết đến sự phát triển của RA. Chúng đóng vai trò trong việc trình diện kháng nguyên tự thân cho tế bào T.
- Yếu tố môi trường: Các yếu tố như hút thuốc lá, nhiễm trùng (vi khuẩn hoặc virus), và sự thay đổi trong hệ vi sinh vật đường ruột có thể kích hoạt phản ứng miễn dịch.
2. Hoạt hóa tế bào miễn dịch
- Trình diện kháng nguyên: Các kháng nguyên tự thân bị biến đổi (chẳng hạn như protein bị citrullin hóa – anti-citrullinated protein antigens, ACPA) được tế bào trình diện kháng nguyên (APC) đưa đến tế bào T.
- Tế bào T: Sau khi được hoạt hóa, tế bào T CD4+ tiết ra cytokine proinflammatory (IL-17, IFN-γ) kích thích viêm.
- Tế bào B: Tế bào B sản xuất kháng thể tự miễn như yếu tố dạng thấp (rheumatoid factor – RF) và ACPA. Các kháng thể này tạo phức hợp miễn dịch, kích hoạt bổ thể, gây tổn thương mô.
3. Vai trò của cytokine
Các cytokine viêm đóng vai trò trung tâm trong việc duy trì phản ứng viêm mạn tính:
- TNF-α: Tăng cường viêm tại khớp, kích thích sự phá hủy xương và sụn.
- IL-6: Kích thích sản xuất protein phản ứng C (CRP) và thúc đẩy viêm toàn thân.
- IL-17: Kích thích tế bào sụn và tế bào xương sản xuất các enzyme phân giải (như MMP).
4. Hủy hoại mô khớp
- Hoạt hóa nguyên bào xương: RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-Β Ligand) được tiết ra từ tế bào T và tế bào hoạt dịch, kích hoạt hủy xương thông qua osteoclast.
- Tăng sinh màng hoạt dịch: Tế bào hoạt dịch (fibroblast-like synoviocytes, FLS) tăng sinh bất thường, sản xuất nhiều enzyme tiêu hủy sụn như MMPs (matrix metalloproteinases).
- Hình thành pannus: Một mô viêm mạch máu dày đặc (pannus) phát triển, xâm lấn và phá hủy cấu trúc khớp.
5. Viêm toàn thân và biến chứng
Cytokine viêm có thể gây ảnh hưởng đến các cơ quan khác ngoài khớp, dẫn đến biến chứng như xơ vữa động mạch, viêm màng ngoài tim, bệnh phổi kẽ, và loãng xương.
Điều trị dựa trên cơ chế phân tử
- Ức chế cytokine: Thuốc ức chế TNF-α (infliximab, etanercept), IL-6 (tocilizumab), hoặc IL-17.
- Ức chế tế bào miễn dịch: Rituximab (chống tế bào B), abatacept (ức chế tín hiệu đồng kích hoạt T).
- DMARDs (Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs): Methotrexate ức chế tăng sinh tế bào miễn dịch.
Nhờ hiểu rõ cơ chế phân tử này, các liệu pháp sinh học hiện đại đã cải thiện đáng kể chất lượng sống cho bệnh nhân RA.