Khả năng sinh sản của nam giới phụ thuộc vào số lượng và chất lượng của tinh trùng (quá trình tạo tinh trùng) và các yếu tố bảo đảm sự di chuyển của tinh trùng từ nơi được sinh ra đến bộ phận sinh dục nữ và khi nó gặp được noãn bào.
Các bệnh rối loạn của quá trình tạo tinh trùng được chia làm hai nhóm:
– Rối loạn quá trình tạo tinh trùng do rối loạn các nội tiết tố hướng sinh dục (nguyên nhân trước tinh hoàn).
– Rối loạn quá trình tạo tinh trùng do các bệnh lý của tinh hoàn (nguyên nhân tại tinh hoàn)
Rối loạn quá trình sản sinh tinh trùng do rối loạn nội tiết tố hướng sinh dục.
Suy giảm nội tiết tố hướng sinh dục nguyên phát (hypogonadotropic, hypogonadism):
– Thiếu hụt nội tiết tố GnRH của vùng dưới đồi: Những rối loạn chức năng hoặc bất thường về hình thái của vùng dưới đồi dẫn đến suy giảm GnRH, làm thay đổi quá trình sinh tổng hợp và chế tiết nội tiết tố hướng sinh dục, giảm nồng độ LH, FSH trong máu. Hậu quả là quá trình sinh tinh bị giảm một phần hoặc hoàn toàn. Trên lâm sàng có thể gặp vô sinh nhóm này ở một số hội chứng bẩm sinh như:
+ Hội chứng Prader – Willi: do bất thường gen ở nhiễm sắc thể thường số 15. Bệnh nhân béo phì, trương lực cơ nhẽo, tinh thần kinh chậm chạp, bàn chân và tay nhỏ, thân hình thấp, thiếu hụt GnRH nghiêm trọng làm cho nồng độ LH, FSH trong máu bệnh nhân thấp, gây suy sinh dục và vô sinh.
+ Hội chứng Morsier – Kallman: bệnh mang tính di truyền gia đình, trên thân thể không có đường giữa hoặc có thể mất khứu giác một phần hay hoàn toàn. Suy chức năng vùng dưới đồi làm cho mất sự phóng thích GnRH hầu như không có, giảm nồng độ LH và FSH, dẫn tới hậu quả là suy tinh hoàn thứ phát . Nồng độ LH trong máu bệnh nhân không thay đổi khi sử dụng liệu pháp clomiphen citrat (thuốc kháng estrogen tại receptor vùng dưới đồi, tuyến yên).
– Thiếu hụt LH đơn thuần: là bệnh hiếm gặp. Do nồng độ LH trong máu bệnh nhân thấp, giảm kích thích đối với các tế bào Leydig, dẫn đến androgen lưu hành trong máu ngoại vi thấp, làm cho các đặc tính sinh dục của nam giới phát triển không bình thường. Những đàn ông này thường mang dáng dấp khác nhau của “hoạn quan”, do vậy, còn gọi là chứng “hậu cắt bỏ hai tinh hoàn”. Nhưng thực ra, kích thước tinh hoàn của họ bình thường, nhưng thể tích tinh dịch thấp, số lượng tinh trùng ít và khi sinh thiết tinh hoàn vẫn thấy tế bào dòng tinh trưởng thành. Điều này là do sản xuất testosteron của tế bào Leydig vẫn đủ để thúc đẩy một phần quá trình sinh tinh và được chứng minh bởi khi làm test hCG, thấy nồng độ testosteron trong máu bệnh nhân tăng lên.
– Thiếu hụt FSH đơn thuần: những bệnh nhân này vẫn thể hiện nam tính mạnh mẽ bởi chế tiết LH của tuyến yên vẫn đủ để kích thích tế bào Leydig sản xuất Testosteron bình thường, nhưng do thiếu FSH mà tình trùng rất ít hoặc không có.
Suy giảm hormon hướng sinh dục do tăng quá mức các hormon khác:
– Sản xuất quá nhiều androgen: androgen không chỉ được tổng hợp ở riêng tế bào Leydig. Tuyến thượng thận, ngoài tổng hợp cortisol còn tham gia tổng hợp một lượng không nhỏ androgen. ACTH (adrenocorticotropic hormon) do tuyến yên phóng thích, đã gắn với thụ thể đặc hiệu của các tế bào vỏ thượng thận, làm tăng AMPc, kích thích việc chuyển cholesterol thành pregnenolon. Dưới tác động của enzym 17 – hydroylase, pregnenolon sẽ được chuyển hóa theo hướng tổng hợp testosteron. Còn dưới tác động của enzym 21 – hydroxylase – chi phối bởi gen CYP 21 (cytocrom P45021 hydroxyl) nằm trên nhiễm sắc thể số 6, pregnenolon sẽ theo hướng tổng hợp thành cortisol ở vùng bó của vỏ thượng thận. Do vậy, thiếu enzym 21 – hydroxylase bẩm sinh (chủ yếu là do khuyết tật gen CYP 21 sẽ làm giảm tổng hợp cortisol , dẫn đến tuyến yên tăng tiết ACTH để kích thích tuyến thượng thận càng tăng pregnenolon, gây hậu quả tăng sản tuyến thượng thận. Pregnenolon tăng cao trong khi con đường tổng hợp cortisol ngừng trệ, đã thúc đẩy chuyển hoá theo hướng tổng hợp androgen. Testosteron trong máu tăng cao gây ức chế sản xuất LH và FSH của tuyến yên, dẫn tới kích thích không đầy đủ tế bào Leydig và Sertoli, tinh hoàn teo bé trong khi dương vật có thể vẫn rất to. Đa số nhưng không phải tất cả các bệnh nhân này đều bất thường về sinh sản.
Ngoài ra còn gặp rối loạn này ở những người lạm dụng các steroid tăng đồng hoá, chủ yếu là các vận động viên điền kinh. Tình trạng bệnh lý này thường hồi phục rất lâu sau khi ngừng sử dụng thuốc .
– Nồng độ estradiol quá cao: các nội tiết tố hướng sinh dục không bị ức chế trực tiếp bởi testosteron , mà thông qua chuyển hoá thành estradiol nhờ enzym aromatase. Khi nồng độ estradiol trong máu tăng quá mức sẽ ức chế sản xuất hormon hướng sinh dục dẫn đến suy tinh hoàn thứ phát. Nguyên nhân tăng tiết estradiol có thể do khối u nằm ở phần vỏ tuyến thượng thận, khối u tế bào Sertoli hoặc tế bào Leydig trong tinh hoàn. Trong suy gan cũng có thể làm cho lượng estradiol trong máu ngoại vi tăng cao.
– Prolactin bài tiết quá mức: ở nam giới, tăng prolactin làm ức chế sinh tinh (5%), bởi prolactin có khả năng ức chế cả FSH, LH và testosteron. Duy nhất trong các hormon của tuyến yên, prolactin được kích thích khi không chịu ảnh hưởng của vùng dưới đồi. Những kích thích sinh học như giấc ngủ, stress, hạ đường huyết, chứng acid huyết, các chất đối kháng dopaminergic… đều có thể kích thích giải phóng prolactin. Những người mắc bệnh suy thận mạn, xơ gan, chứng tăng dị cảm thần kinh liên sườn cũng làm tăng prolactin. Đặc biệt là các khối u tuyến yên tiết prolactin (prolactinom) thường gây tăng nồng độ prolactin trong máu .
– Cường năng các nội tiết khác:
+ Bệnh cường giáp không phải là nguyên nhân gây vô sinh tiên phát. Những bệnh nhân này thường kèm theo di chứng dị tật tinh hoàn và tuyến yên, nồng độ estradiol trong máu cao.
+ Hàm lượng glucocorticoid trong máu cao sẽ ức chế bài tiết LH, hậu quả là làm giảm nồng độ androgen trong máu và gây rối loạn chức năng tinh hoàn, thiểu năng sinh tinh và tế bào dòng tinh ngừng trưởng thành .
Suy giảm hormon hướng sinh dục thứ phát do một số hoá dược:
Một số thuốc có thể gây rối loạn các hormon hướng sinh dục, phần lớn là do kháng lại androgen làm ảnh hưởng tới quá trình sinh tinh trùng (hình 1.1).
– Cyproteron acetat: ngoài việc tranh chấp với dihydrotestosteron để gắn vào receptor của mô đích, nó còn có tác dụng như progesteron làm ức chế tăng tiết LH và FSH theo cơ chế điều hoà ngược dẫn đến kháng androgen rất mạnh.
– Spironolacton: là thuốc lợi niệu giữ kali có công thức gần giống aldosteron. Vì vậy, khi dùng lâu sẽ làm ức chế sinh tổng hợp testosteron từ tế bào Leydig.
– Halothan có thể gây viêm gan nhiễm độc hoặc một số thuốc như Ketoconazol, Cimetidin, Quinin, Phenytoin… có khả năng ức chế cytocrom P450 C17 (CYP 17). Vì vậy, các thuốc này có thể làm giảm quá trình sinh tinh.
– Finasterid; có khả năng ức chế 5a-redutase, là enzym chuyển testosteron thành dihydrotestosteron có hoạt tính sinh học cao để tác động tại các tế bào đích như tế bào Sertoli. Vì vậy, finasterid có thể làm giảm quá trình sinh tinh trùng nhưng không làm giảm nồng độ testosteron và LH trong huyết tương.
– Nghiện cần sa nặng sẽ làm giảm nộng độ testosteron trong máu, giảm mật độ tinh trùng trong tinh dịch. Trên thực nghiệm cho chuột uống cocain kéo dài sẽ gây dị dạng tinh trùng.
Rối loạn quá trình tạo tinh trùng do các bệnh lý của tinh hoàn.
Các bệnh lý của tinh hoàn do rối loạn gen:
– Các rối loạn nhiễm sắc thể giới tính trong quá trình biệt hoá tinh hoàn:
+ Hội chứng Klinefelter: là bệnh rối loạn số lượng nhiễm sắc thể (47-XXY). Tổn thương tinh hoàn tiến triển từ từ. Các ống tinh hoàn bị sơ hoá và biến thành hyalin. Quá trình sinh tinh ngừng hoạt động nên mặc dầu có sự khác nhau giữa bệnh nhân này với bệnh nhân khác, nhưng đa số là không có tinh trùng trong tinh dịch. Các tế bào Leydig có dạng u tuyến. Những bệnh nhân có khả năng sinh sản thuộc nhóm có cả hai cặp nhiễm sắc thể (46,XY)/(47,XXY) .
+ Rối loạn XX: là nam nhưng mang nhiễm sắc thể giới tính XX (hội chứng đảo ngược giới tính, được phát hiện năm 1964). Mô học tinh hoàn giống như hội chứng Klinefelter điển hình. Nồng độ LH, FSH tăng cao trong máu, nhưng testosteron lại thấp. Các bệnh nhân này có nhận một nhiễm sắc thể X của cha, nhưng đoạn xa của nhánh ngắn đã được chuẩn bị và thay thế bởi đoạn xa của nhánh ngắn nhiễm sắc thể Y, có chứa gen SRY và vùng autosome giả của NST Y. Vì vậy, biệt hoá tinh hoàn và giới tính nam vẫn xảy ra mà không càn có mặt của NST Y.
+ Đột biến gen AZF: nằm ở đầu gần trên nhánh dài của NST Y có những gen kiểm soát chiều cao của nam giới, nhưng lại có khả năng điều khiển sinh tinh. Nếu gen này bị đột biến sẽ gây nên tình trạng không có tinh trùng.
+ Hội chứng Noonan: Bệnh nhân mang NST 46 XY, nhưng có thể có biến đổi của protein gắn AND thuộc nhóm Protein di động cao (hight mobility group protein : HMG) được SRY mã hoá. Bệnh nhân thường có tật tinh hoàn ẩn, gonadotropin trong máu và nước tiểu thường cao, các androgen vẫn đảm bảo cho bệnh nhân phát triển đầy đủ các đặc tính sinh dục nam. Bệnh này cho đến nay chưa có phương pháp điều trị để sinh sản được, bởi các ống sinh tinh xơ hoá.
– Một số hội chứng bẩm sinh khác:
+ Không có tinh hoàn (bilateral anorchia): Những người này là nam giới, bởi đôi NST giới tính của họ vẫn là 46XY và họ vẫn có đặc tính sinh dục nam, nhưng không sờ thấy tinh hoàn. Các bệnh nhân này thường có nồng độ LH và FSH trong máu cao.
+ Hội chứng chỉ có tế bào Sertoli: nguyên nhân vẫn chưa được biết. Bệnh nhân thường teo nhỏ hai tinh hoàn, mật độ mềm, không có tinh trùng. Nhưng các đặc tính sinh dục nam vẫn bình thường. Các ống sinh tinh được nối với nhau bởi các tế bào Sertoli, hoàn toàn không thấy tế bào dòng tinh nhưng mô kẽ lại bình thường. Nồng độ FSH không bao giờ tăng cao bởi vì không có tế bào mầm, LH, testosteron bình thường hoặc tăng nhẹ.
+ Thiếu thụ cảm thể androgen: thụ thể androgen người là một acid amin và đặt dưới sự kiểm soát của gen nằm ở NST X. Amann R.P thấy rằng phần lớn các đàn ông có phenotyp bình thường mà không có hoặc rất ít tinh trùng trong tinh dịch thì thường thiếu thụ thể androgen. Các bệnh nhân này có nồng độ LH và testosteron trong máu cao, nhưng các dấu hiệu lâm sàng thể hiện hoạt tính của testosteron lại không rõ ràng.
+ Hội chứng Down: tế bào dòng tinh bất sản hoàn toàn hoặc không trưởng thành. Nồng độ LH và FSH trong máu của bệnh nhân tăng cao.
+ Một số rối loạn cấu trúc tinh trùng do bẩm sinh:
- Bất thường về sợi trục: các sợi trục có thể không đầy đủ hay các thành phần tạo sợi trục bị thiếu có thể làm giảm hoặc mất khả năng chuyển động của tinh trùng. Người bị bệnh này thường phối hợp với hiện tượng không lông chuyển trong đường hô hấp, và được gọi là hội chứng không lông chuyển (immotile cilia syndrome).
- Những thiếu hụt ở đầu tinh trùng như không có acrosom, làm cho đầu tinh trùng tròn trùng trục. Đây là bệnh mang tính gia đình, di truyền kiểu đa gen. Tinh trùng ở các bệnh nhân này không xuyên qua vùng trong suốt của trứng nên không có khả năng thụ thai.
- Đôi khi bất thường ở cổ làm cho thân và đầu tinh trùng như tách rời nhau, đây là bệnh bẩm sinh.
Các rối loạn quá trình tạo tinh trùng tại tinh hoàn do một số nguyên nhân khác:
– Tổn thương tế bào dòng tinh do ngoại môi: Các tế bào dòng tinh trong ống sinh tinh phân chia với cường độ cao để tạo ra tinh trùng. Vì vậy, nhiều tác động ngoại cảnh có thể ảnh hưởng tới quá trình tạo tinh trùng .
+ Đa số các tế bào dòng tinh bị các hoá chất chống ung thư ức chế ở pha tổng hợp tế bào và phân bào.
+ Kháng sinh có thể tác động lên các ty thể của đa bào (người) vì mang ribosom 70S. Sự tác động này có thể ảnh hưởng đến sự hoạt động của tế bào và đặc biệt đối với tinh trùng sẽ ảnh hưởng tới cả khả năng di động của chúng .
+ Nếu xạ trị liều 18 rad/kg, sinh tinh phục hồi sau 12 tháng, liều 50 rad/kg hoặc lớn hơn sẽ gây hậu quả không tinh trùng trong tinh dịch .
+ Ngoài ra nhiều yếu tố bất lợi từ cuộc sống hàng ngày như stress hoặc nghiện rượu, thuốc lá… cũng có thể tác động là suy giảm tinh trùng.
– Kháng thể kháng tinh trùng: khi có sự xâm hại hàng rào máu – tinh hoàn sau khi chấn thương tinh hoàn, viêm ống sinh tinh hoặc tắc ống dẫn tinh…), là điều kiện thuận lợi để tinh trùng tiếp xúc với các tế bào có thẩm quyền miễn dịch và gây mẫn cảm chúng. Từ đó sẽ tạo kháng thể và hình thành phức hợp miễn dịch. Phức hợp miễn dịch sẽ hoạt hoá bổ thể. Sản phẩm của sự hoạt hoá bổ thể cùng các cytokin và sản phẩm của các tế bào viêm sẽ làm tổn thương thêm hàng rào máu – tinh hoàn, thúc đẩy quá trình tạo kháng thể chống lại chính tinh trùng của mình. Kháng thể kháng tinh trùng kết hợp với phần acrosom, cổ hoặc đuôi tinh trùng, gây ngưng kết hoặc bất động tinh trùng, làm mất hoặc hạn chế khả năng di động và xâm nhập chất nhày cổ tử cung của tinh trùng. Các nghiên cứu cho thấy không phải nam giới nào có kháng thể kháng tinh trùng trong máu đều gây ra vô sinh, nếu kháng thể kháng tinh trùng trong huyết tương có hiệu giá dưới 1/32 sẽ không ảnh hưởng đến sinh sản. Kháng thể kháng tinh trùng chỉ tác động đến sinh sản khi có hiệu giá 1/64 trở lên và ở hiệu giá 1/1024 thì hoàn toàn vô sinh.
– Viêm tinh hoàn:
+ Quai bị: Khoảng 30% bệnh nhân mắc bệnh quai bị sau tuổi dậy thì gây viêm tinh hoàn hai bên. Teo tinh hoàn kéo dài có thể xuất hiện sau vài tháng hoặc vài năm.
+ Giang mai: có thể ảnh hưởng đến tinh hoàn và mào tinh hoàn gây viêm lan toả mô kẽ, kết hợp viêm nội mạc và hình thành các gôm giang mai.
+ Bệnh lậu và phong không được điều trị cũng là nguyên nhân gây vô sinh do viêm tinh hoàn .
+ Viêm nhiễm tinh dịch do E. coli cũng làm bất động tinh trùng.
– Bất thường giải phẫu tinh hoàn:
+ Tật tinh hoàn không xuống bìu (cryptorchidism) không sờ thấy tinh hoàn một hoặc hai bên trong bìu. Tật này có thể do nguyên nhân cơ học hoặc rối loạn hormon trục đồi thị – tuyến yên. Trẻ dưới 6 tháng tuổi, biểu mô mầm của tế bào dòng tinh trong giới hạn bình thường. Khi trên 2 tuổi bắt đầu có rối loạn của biểu mô mầm, khoảng 38% tế bào mầm dòng tinh biến mất. Vì vậy, nên điều trị khi trẻ 12 tháng tuổi, lúc này tinh hoàn bị thương tổn, tỷ lệ có khả năng sinh sản cao sau phẫu thuật, Tinh hoàn càng sâu trong ổ bụng thì rối loạn mô học càng trầm trọng.
+ Giãn tĩnh mạch thừng tinh (varicocele): chiếm tỷ lệ khoảng 30% vô sinh nam. Giãn tĩnh mạch thừng tinh bên trái (90%) nhiều hơn bên phải (10%) . Giãn tĩnh mạch thừng tinh làm nhiệt độ tại bìu cao hơn 0,60C so với cơ thể và nhiệt độ trong tinh hoàn cao hơn 0,780C so với nhiệt độ ở bìu. Nhiệt độ cao đã làm ảnh hưởng tới sinh tinh và chất lượng tinh dịch . Giãn tĩnh mạch thừng tinh còn gây hiện tượng trào ngược nội tiết tố thượng thận vào trong tinh hoàn. Nồng độ LH, FSH và Testosteron trong máu thường không thay đổi, tuy vậy một số bệnh nhân có nồng độ FSH tăng cao. Thời gian mắc bệnh kéo dài sẽ làm cho kích thước tinh hoàn nhỏ lại và gây rối loạn sinh tinh. Bệnh nhân giãn tĩnh mạch thừng tinh độ 2 và 3 có dấu hiệu thiểu năng sinh tinh, mô kẽ và ống sinh tinh xơ hoá, biểu mô mầm bong ra thậm chí mất hết.Về siêu cấu trúc thì tăng liên kết giữa các tế bào Sertoli tăng hạt mỡ trong tương bào.
