TRỤC HẠ ĐỒI – TUYẾN YÊN – TINH HOÀN
Sinh lý sinh sản phụ thuộc vào hoạt động qua lại giữa hai hệ thống thần kinh và nội tiết. Bộ não, đặc biệt là vùng hạ đồi, tuyến yên và tinh hoàn chi phối sự phát triển giới tính của nam giới, quyết định thời điểm dậy thì cũng như đảm bảo chức năng sinh sản của nam giới. Những rối loạn về di truyền, thực thể hay chức năng liên quan đến thần kinh nội tiết của trục sẽ gây ra tình trạng bệnh lý sinh sản ở nam giới.
Vùng hạ đồi là trung tâm điều hoà nhận các thông tin từ cả hệ thống thần kinh trung ương và các nội tiết của tinh hoàn để điều hoà sự tổng hợp và tiết xuất hormon giải phóng hormon hướng sinh dục ( Gonadotropin releasing hormon, GnRH). GnRH là một decapeptid được phóng thích theo chu kỳ và có tác dụng giải phóng hai hormon hướng sinh dục là: hormon kích thích hoàng thể (Luteinizing hormon, LH) và hormon kích nang (Follicle stimulating hormon, FSH). LH và FSF1 được đặt tên theo chức năng đối với buồng trứng trước khi thấy có chức năng tương tự ở tinh hoàn. LH và FSH đều là các glycoprotein được tổng hợp ở thùy trước tuyến yên theo nhịp giải phóng của GnRH. LH kết hợp với các thụ thể đặc hiệu trên màng tế bào Leydig để thúc đẩy sản xuất testosteron. FSH kết hợp với các thụ thể màng tế bào Sertoli gây kích thích phát triển các tế bào mầm nguyên thủy ở gần màng đáy của các ống sinh tinh thành tinh trùng.
Trong tinh hoàn, testosteron tồn tại dưới dạng tự do (2%), nhưng phần lớn kết hợp với sex hormon binding globulin (SHBG)(44%) và albumin (54%) (19). Testosteron được chuyển hóa thành dihydrotestosteron (DHT) và estradiol. Các tế bào Sertoli dưới ảnh hưởng của FSH tiết inhibin. Các tế bào mầm nguyên thủy phát triển thành tinh bào, tiền tinh trùng và tinh trùng.
Sự điều khiển trong hệ thống thần kinh nội tiết trên đây được thực hiện theo cơ chế xuôi, cơ chế ngược (Feedback) và cả cơ chế ngang (paracrine) giữa các tế bào cùng một tuyến, ở tuyến yên cũng như ở tinh hoàn (51 ).
Trục hạ đồi – tuyến yên – tinh hoàn bao gồm các thành phần sau đây:
- Hệ thần kinh trung ương ngoài vùng hạ đồi
- Phức hợp hạ đồi – tuyến yên
- Tinh hoàn.
HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG NGOÀI VÙNG HẠ ĐỒI
Vùng hạ đồi liên quan đến nhiều cấu trúc khác của hệ thần kinh trung ương như hạnh nhân, hồi cá ngựa và não giữa thuộc hệ limbic. Hạnh nhân chuyển thông tin thuộc lĩnh vực thần kinh nội tiết đến vùng trước và vùng bụng giữa của hạ đồi. Hồi cá ngựa cũng chuyển thông tin theo một đường thần kinh khác. Não giữa (mesencephalon) liên hệ đến nhiều vùng của hạ đồi bao gồm vùng tiền thị, vùng trước và vùng cung và bụng giữa thông qua các dần truyền thần kinh như norepinephrin và serotonin. Vai trò của hạnh nhân và hồi cá ngựa trong việc chuyển các thông tin về giác quan, đặc biệt về thị giác và khứu giác đến hạ đồi đã được chứng minh trên thực nghiệm (74). Pheromon là những thành phần hóa chất tiết ra từ các sinh vật có thể truyền đi rất xa và giúp cho các sinh vật khác giống tìm nhau để sinh sản (52). Đối với người, vai trò của não thể hiện trong khởi phát thời điểm dậy thì, điều hòa thời kỳ cho bú, kiểm soát hành vi của bố mẹ với con. Những lo âu, stress làm giảm tiết testosteron, cũng như làm rối loạn chu kỳ kinh nguyệt ở phụ nữ. Càng ngày người ta càng thấy có nhiều hormon khác có tác dụng đến điều hòa chức năng sinh sản, các hormon prolactin, dopamin, vasoactive intestinal peptid có vai trò nổi bật hơn cả (44).
PHỨC HỢP VÙNG HẠ ĐỒI – TUYẾN YÊN
Giải phẫu vùng hạ đồi tuyến yên (4)
- Vùng hạ đồi
Là một vùng rất nhỏ của não trước, cân nặng khoảng 4 gram, phía trước giáp với giao thoa thị giác, phần sau là các thể vú, phía trên là vùng đổi, cách biệt bởi rãnh hạ đồi của não thất ba. Phần dưới của vùng hạ đồi được tạo thành củ xám. Sàn của não thất ba tạo thành hồi giữa ở phần đáy củ xám và kéo dài xuống thành cuống yên.
Vùng hạ đồi gồm nhiều nhóm tế bào thần kinh tập hợp thành các nhân có chức năng chế tiết các hormon thần kinh. Đặc biệt là các nhân trên thị và cạnh thất tổng hợp vasopressin và oxytocin để được chuyển vào thùy sau tuyến yên. Lồi giữa, vùng trước vú có những nhân chế tiết các hormon tuyến yên thông qua hệ tĩnh mạch cửa hạ đồi tuyến yên.
- Tuyến yên
Là một tuyến rất nhỏ nằm trong hố yên và gắn với hạ đồi bởi cuống yên. Tuyến yên cân nặng từ 0,5-0,9gram với kích thước trung bình là 10 X 13 X 6mm. Tuyến yên hình bầu dục, cân xứng 2 bên, màu nâu đỏ. Thùy trước chiếm 80% của khối lượng tuyến yên. Về phôi thai học, thùy trước tuyến yên được hình thành từ thành bên túi Rathke của sàn khoang miệng nguyên thủy. Túi Rathke kết hợp với một túi thừa của sàn não thất ba tạo thành thùy sau tuyến yên.
Thùy trước tuyến yên được chia làm 3 phần: phần xa, lớn hơn cả và là nơi các tế bào sản xuất hormon; phần trung gian, ít phát triển ở người và phần củ được hình thành nhờ sự phát triển lên trên của phần trước và gắn với cuống yên. Thùy trước còn được gọi là thùy tuyến.
Thùy sau tuyến yên cũng gồm 3 phần: lồi giữa của củ xám, cuống yên và thùy sau, còn được gọi là thùy thần kinh.
Lưu lượng tuần hoàn ở thùy trước tuyến yên rất phong phú và đạt 0,8ml/g/phút. Các động mạch yên trên bao quanh cuống yên và tận cùng trong đám lưới mao mạch của lồi giữa. Các nội mạch của mao mạch có nhiều lỗ thông để giúp cho các yếu tố giải phóng của hạ đồi dễ thoát ra ngoài hệ mao mạch. Sau đó, các mao mạch‘kết hợp lại thành 6 hay 10 tĩnh mạch, tạo thành hệ cửa hạ đồi – tuyến yên. Các tĩnh mạch làm nhiệm vụ nuôi dưỡng chính và chuyển thông tin của hạ đồi cho thùy trước tuyến yên. Các động mạch bình thường chỉ cung cấp một phần nhỏ cho thùy trước tuyến yên.
Thùy sau tuyến yên được tưới bởi các động mạch yên dưới.
Chức năng vùng hạ đồi – tuyến yên (3)
Vùng hạ đồi
Đảm nhận chức năng quan trọng là trung tâm lồng ghép của trục thần kinh nội tiết sinh sản. Các nguồn thông tin thần kinh của thần kinh trung ương và các nguồn thông tin về nội tiết, đặc biệt từ tinh hoàn, sẽ hội tụ ở vùng hạ đồi để điều chỉnh sự chế tiết GnRH trước khi được phóng thích vào tuyến yên.
Trong các nghiên cứu trên não người và não khỉ, người ta thấy các tế bào thần kinh GnRH khu trú ở vùng đáy giữa của hạ đồi và được dẫn truyền đến các trung tâm thần kinh nội tiết khác, chủ yếu là ở lồi giữa để đi vào cuống yên. Các chất cathecolamin, serotonin, acid gamma-aminobutyric, peptidopioid, chất p, hormon giải phóng corticotropin (CRH) đều có tác động lên khớp thần kinh của GnRH.
Ngoài ra các chất khác như Vasoactive intestinal peptid (VIP), oxytocin, angiotensin II, neuropeptid Y cũng tác động đến sự giải phóng GnRH. Trên người norepinephrin gây kích thích GnRH, trong khi dopamin lại ức chế. Các peptid opioid, thường ức chế GnRH, cũng như trên lâm sàng, người ta thấy LH và testosteron ở người nghiện thường giảm. Serotonin có thể gây kích thích hay ức chế tùy theo môi trường nội tiết. Sau cùng, stress thường gây rối loạn nội tiết sinh dục, do tác động của CRH hay của các peptid opioid nội sinh.
- GnRH(Gonadotropin releasing hormone)
Là một decapeptid (10) (Shally, 1977) được tổng hợp từ một tiền hormon có 92 acid amin. Công thức GnRH gồm các acid amin sau:
Pyroglu- His – Tip – Ser – Tyr – Gly – Leu – Arg – Fto – Glyamide. GnRH được tìm thấy ở nhiều nơi của thần kinh trung ương- nhưng tập trung nhiều nhất ở vùng đáy giữa của hạ đồi bao gồm cả phần sau và vùng bụng từ vùng trên giao thoa đến nhân cung và lồi giữa.
GnRH được phóng thích vào hệ thống cửa hạ đồi-tuyến yên theo nhịp, cứ 70-90 phút một lần (Knobin,1980). Nửa đời của GnRH trong máu chỉ tổn tại từ 2-5 phút. Nhịp độ giải phóng GnRH rất quan trọng cho việc phóng thích LH và FSH. Các công trình của Knobil và Hotchkiss đã chứng minh là các tế bào thần kinh khử cực một cách tự nhiên, gây ra các đợt phóng thích GnRH vào hệ cửa hạ đồi -tuyến yên. Nếu không có sự phóng thích theo nhịp, thì các gonadotropin hoàn toàn bị ức chế.
Sự thay đổi nhịp phóng GnRH cũng tác động đến tỷ lệ phóng thích FSH và LH. Nếu nhịp phóng ngắn, tỷ lệ LH cao hơn FSH và ngược lại (Wildt, 1981). Các chất dẫn truyền thần kinh, gonadotropin và các hormon steroid sinh dục có thể làm thay đổi cường độ và nhịp độ phóng thích GnRH.
Việc định lượng GnRH trong huyết thanh hiện nay còn gặp nhiều khó khăn. Tỷ lệ thanh lọc chuyển hóa của GnRH là 800L/d/m2 trên bình diện cơ thể (Huseman, 1978). Các chất chuyển hóa được thải qua nước tiểu. Việc tổng hợp GnRH giúp cho việc chẩn đoán và điều trị vô sinh do suy giảm chức năng vùng hạ đồi hay ở tuyến yên. Sử dụng GnRH theo nhịp phóng còn giúp cho việc khởi động thời điểm dậy thì, duy trì các đặc điểm sinh dục phụ và kích thích quá trình sinh sản ở bệnh nhân có thiểu năng sinh lý vùng hạ đồi.
- Các hormon hướng sinh dục: FSH và LH.
GnRH tác động lên các tế bào hướng sinh dục nằm rải rác trong thùy trước tuyến yên để tổng hợp các hormon hướng sinh dục (Gonadotropin hormone) FSH (Follicle stimulating Hormone) và LH (Luteinizing Hormone). Các tế bào hướng sinh dục nằm cạnh các tế bào tiết prolactin, do đó có khả năng giải thích vai trò cạnh tiết (paracrin) của prolactin đối với các hormon hướng sinh dục. Các tế bào này tiết FSH và LH, mặc dầu chỉ có một số tế bào chuyên tổng hợp một trong hai hormon nói trên. FSH và LH được tiết ra theo nhịp độ phóng thích, nhưng nửa đời của FSH dài từ 3- 5 giờ, trong khi nửa đời của LH chỉ 50 phút. Vì vậy nồng độ của FSH ít thay đổi trong ngày. Thời gian nửa đời của FSH và LH khác nhau là do sự khác nhau về thành phần đường trong các hormon. FSH bao gồm acid sialic trong thành phần hóa học,, trong khi LH lại có cặn sulfat. GnRH tác động lên các tế bào hướng sinh dục trong tuyến yên thông qua một thụ thể màng tế bào kết hợp với các protein G mỗi khi có nhịp giải phóng xuất phát từ hạ đồi.
FSH và LH đều là hormon hướng sinh dục, thuộc loại glycoprotein có trọng lượng phân tử gần ngang nhau (khoảng 30.000 dalton) FSH và LH đều có một tiểu đơn vị alpha giống nhau và mỗi hormon lại có tiểu đơn vị beta khác nhau và mang tính đặc hiệu sinh vật. Các tiểu đơn vị alpha và beta được kết hợp với nhau bằng các cầu nối disulfur. LH và hCG đều có các tiểu đơn vị alpha và beta giống nhau, với sự khác biệt là tiểu đơn vị beta của hCG có thêm ở đoạn cuối COOH 30 acid amin và một cặn carbohydrat.
Sự đáp ứng của tuyến yên đối với GnRH thay đổi theo từng giai đoạn của cuộc sống. Từ tuần thứ 10 của thai nhi, GnR.FI và các hormon hướng sinh dục đã xuất hiện. Trong 3 tháng đầu sau khi sinh, GnRH làm tăng đáng kể hormon hướng sinh dục. Nhưng sau đó sự nhạy cảm đối với GnRH giảm đến gần thời điểm dậy thì. Ngay đến tuổi dậy thì sự đáp ứng của FSH đối với GnRH cao hơn sự đáp ứng của LH. Nhưng từ thời điểm dậy thì và ở giai đoạn trưởng thành, sự đáp ứng của LH lại tăng cao rõ rệt lúc đầu vào ban đêm, về sau cả ban ngày và lúc nào cũng cao hơn đáp ứng của FSH. Lúc tuổi cao, FSH và LH đều tăng cao , tuy nhiên FSH cao hơn LH. GnRH có thể tác động đến các tuyến sinh dục bằng cách làm giảm các thụ thể đối với LH, FSH và prolactin, nhưng không có tác dụng đến các quá trình chuyển hóa steroid. GnRH có thể tìm thấy ngoài vùng hạ đồi, ở các trung tâmkhác của não bộ và ở tinh hoàn. Nhưng người ta chưa tìm thấy tác dụng sinh lý nào khác của GnRH ngoài tác động lên tuyến yên.
- LH và các tế bào Leydig (18)
LH tác động vào các tế bào Leydig để sản xuất testosteron, thông qua các thụ thể màng bào tương gắn với các protein có 7 đường xuyên màng. AMP vòng gây phosphoryl hóa thông qua protein kinase A (PKA). Testosteron được tổng hợp từ cholestérol thông qua nhiều giai đoạn dưới tác động của men thích ứng. Bước quyết định là chuyển cholestérol vào màng ngoài của vi ti lạp thể, nhờ một protein StAR (steroidogenic acute regulatory protein). Một bước quan trọng khác là tiếp tục chuyển hóa trong lưới nội bào tương nhờ men cytochrome p 450 C17 (CYP17). Protein StAR và men CYP17 đều chịu sự chỉ huy của LH. Cuối cùng testosteron được tổng hợp sau các trung gian là dehydroepiandrosteron, DHEA và androstenediol.
FSH cũng có vai trò gián tiếp trong quá trình sản xuất steroid, bằng cách thúc đẩy sự trưởng thành của các tế bào Leydig và tăng số lượng thực thể LH trên màng tế bào Leydig.
- FSH và các tế bào Sertoli (85)
Nhưng tác động chính của FSH là tăng cường nuôi dưỡng các tế bào Sertoli và sản xuất hormon inhibin. Các thụ thể FSH cũng gắn với các protein G và hoạt động thông qua adenyl cyclase, protein kinase A và calci. Tuy nhiên FSH không phải là yếu tố quyết định trong vai trò sinh sản ở nam giới. Các nghiên cứu sinh vật cho thấy testosteron cần thiết cho quá trình sinh tinh, vì các đột biến LH và các thụ thể LH đều ảnh hưởng đến chất lượng tinh dịch.
Dưới ảnh hưởng của FSH, các tế bào Sertoli còn sản xuất hormon inhibin. Có 2 loại inhibin A và B. Inhibin có tác dụng ức chế FSH. Ở người, chỉ inhibin B là có tác dụng ức chế FSH.
- Điều hòa giữa phức hợp hạ đồi tuyến yên và các hormon sinh dục FSH và LH.
Phức hợp hạ đồi tuyến yên có cấu trúc hoạt động một cách tự động, có thể so sánh như một máy tạo nhịp (pace maker). Hoạt động vùng hạ đồi đối với các tế bào hướng sinh dục của tuyến
yên được điều hòa bởi các hormon sinh dục của tinh hoàn. Ở nam giới phóng thích GnRH không theo chu kì như ở nữ giới. LH được phóng thích ở đỉnh cao cứ 120 phút một lần, để các tế bào Leydig tạo một lượng testosteron 6mg mỗi ngày.
Ngược lại các hormon sinh dục ức chế các hormon ở hạ đồi và tuyến yên- GnRH bị ức chế bởi testosteron và estradiol ngoại vi và tại chỗ sau khi được chuyển hóa nhờ men aromatase. LH cũng bị ức chế một phần bởi testosteron, nhưng chủ yếu bởi estradiol của tinh hoàn và chuyển hóa tại chỗ nhờ aromatase tại
tuyến yên. Khi testosteron không chuyển hóa được thành estradiol do khuyết tật men aromasase hoặc khi estradiol kém tác dụng do khuyết tật ở thụ thể, thì testosteron ở nồng độ cao cũng không ức chế LH được.
FSH cũng bị ức chế bởi inhibin như đã trình bày ở trên và bởi estradiol. Testosteron không ức chế trực tiếp, mà thông qua chuyển hóa thành estradiol tại chỗ, ở hạ đồi hay ở tuyến yên.
