Tinh hoàn có nhiệm vụ sản xuất tinh trùng và các hormon chi phối đời sống tình dục của nam giới. Cả hai chức năng này đều chịu sự giám sát và điều hòa của phức hợp hạ đồi-tuyến yên. Testosteron là hormon chủ yếu được tinh hoàn sản xuất. Nhưng testoteron chỉ là một tiền hormon cần được chuyển hóa thành ‘ dihydrotestosteron và estrogen để phát huy tác dụng. Các hormon của tinh hoàn làm nhiệm vụ phát động sự phát triển của cơ thể theo hướng nam tính trong thời kỳ bào thai, biệt hóa các tế bào đích và thúc đẩy quá trình trưởng thành giới tính ở tuổi dậy thì, cũng như duy trì sự trưởng thành của cơ thể và đảm bảo chức năng của các cơ quan chịu ảnh hưởng của các androgen ở người lớn.
Các gen chi phối sự biệt hóa các mào sinh dục thành tinh hoàn đều nằm ở nhiễm sắc thể Y. Các nhà khoa học đã xác định
được đó là gen SRX (sex determining region of the Y chromosome) nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể Y (Koopman, 1990), nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể Y (Koopman, 1990)(42). Gene SRY khác với gene H-Y đã được tìm thấy trước đây và chi phối một kháng nguyên đặc hiệu của nam giới. Sự phát triển của tinh hoàn được thể hiện trên 3 loại tế bào: Các tế bào mầm, các tế bào giá đỡ (tế bào Sertoli) và các tế bào mô đệm. Các tế bào mầm nguyên thủy xuất phát từ phía sau và dưới túi noãn hoàng, di chuyên đến mào sinh dục và kết hợp với các tế bào Sertoli để hình thành các dây tinh bào nguyên thủy và sau đó thành các dây sinh tinh, tiền thân của các ống sinh tinh. Tinh hoàn được phát triển hoàn chỉnh về mô học vào cuối tháng thứ ba của thai nhi và bắt đầu di chuyển xuống bìu, dưới ảnh hưởng của androgen và các hormon kháng Muller (antimullerian hormon, AMH) dưới sự hướng dẫn của dây lái có nguồn gốc trung mô (gubemaculum testis).
Cấu trúc của tinh hoàn.
Tinh hoàn có hình bầu dục, ở người trưởng thành tinh hoàn có khối lượng từ 15-25ml với chiều dài là 4,5-5cm. Tinh hoàn có một vỏ xơ bao quanh, được gọi là màng trắng, có nhiều vách chia tinh hoàn thành nhiều ngăn, mỗi ngăn chứa các ống sinh tinh và mô kẽ. Mô kẽ bao gồm các tế bào Leydig, mạch máu và bạch huyết chiếm 20-30% khối lượng của tinh hoàn. Các ống sinh tinh dài ngoằn ngoèo, nếu rải ra toàn bộ có chiều dài 250 m (Lennox và Ahmad, 1970), chứa tế bào mầm nguyên thủy, tiền thân của tinh trùng. Các ống sinh tinh đều hướng vào một mạng những ống ở mào tinh để đổ vào ống dẫn tinh và túi tinh. Hệ thống động mạch và tĩnh mạch có sự sắp xếp đặc biệt cho phép trao đổi ngược dòng làm cho nhiệt độ ở tinh hoàn thấp chừng 2 độ so với nhiệt độ bên trong cơ thể (2).
Chức năng sản sinh tinh trùng.
Về phương diện chức năng các tế bào Sertoli kết hợp với các tinh bào lập nên một hàng rào “hàng rào máu-tinh hoàn”- ngăn cản các đại phân tử thâm nhập từ máu vào dịch của ống sinh tinh và ngược lại. Các tế bào Sertoli nằm sát màng đáy của ống sinh tinh và tỏa các nhánh bào tương vào lòng ống sinh tinh. Các tinh bào chưa biệt hóa nằm sát màng đáy, trong khi các tiền tinh trùng và tinh trùng lại tiến về lòng ống sinh tinh. Vì vậy các tế bào Sertoli tham gia trong việc chuyển tinh trùng vào lòng ống sinh tinh, giúp hoàn thiện giai đoạn cuối của tinh trùng và lập “hàng rào máu-tinh hoàn”, thuận lợi cho sự trưởng thành của tinh trùng(88). Các tế bào mầm nguyên thuỷ phát triển thành tinh bào và sau phân chia giảm nhiễm thành tiền tinh trùng và tinh trùng – Quá trình phát triển từ tế bào mầm nguyên thuỷ thành tinh trùng phải trải qua khoảng 70 ngày. Sự chuyển vận tinh trùng đến mào tinh hoàn, ống dẫn tinh, ống phóng tinh phải thêm 12 đến 21 ngày nữa. ở người tinh hoàn có thể sản xuất mỗi ngày 150 triệu tinh trùng. Tinh hoàn bắt đầu sản sinh tinh trùng từ lúc dậy thì và hoạt động liên tục suốt đời. Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy tinh trùng được trưởng thành khi được chuyển vận qua mào tinh để đảm bảo thụ thai có kết quả.
Sau khi các tế bào mầm di chuyển đến các mào sinh dục, số lượng tế bào mầm ở mỗi tinh hoàn là 3xl05. Đến lúc dậy thì mỗi tinh hoàn chứa số lượng 6xl08 tinh bào, để sản sinh mỗi ngày 2xl08 tinh trùng. Như vậy từ lúc dậy thì đến lúc tuổi già, số lượng tinh trùng được sản sinh lên đến 3 nghìn tỷ tinh trùng (Vogel, 1975X95).
Theo ước lượng một tiền tinh bào sản sinh 16 tinh bào và sau phân chia giảm nhiễm mỗi tinh bào sản sinh 4 tiền tinh trùng và cuối cùng 4 tinh trùng. Như vậy mỗi tiền tinh bào sản sinh ra 64 tinh trùng qua 6 giai đoạn của quá trình sinh tinh (Clermont, 1963X13).
Tinh trùng.
Sự biến đổi từ tiền tinh trùng thành tinh trùng là một quá trình phân bố tinh vi giữ nhân và bào tương, cùng sự hình thành roi tinh trùng. Nhiễm sắc cô đặc lại, nhân chuyển lên cực trên của tiền tinh trùng dưới thể chóp (acrosome). Nhờ acrosom mà tinh trùng có thể xuyên qua màng trong suốt (zona pellucida) của trứng để thụ thai. Roi tinh trùng gồm có 9 lớp ngoài và 2 lớp trong. Ty lạp thể hình thành cấu trúc xoắn từ cổ cho đến nhân của tinh trùng. Phần cuối của roi chỉ có sợi trục và màng tế bào.
Khi di chuyển vào mào tinh hoàn, tinh trùng được trưởng thành, tăng di động và biến đổi cấu trúc nhiễm sắc của nhân. Di động của tinh trùng nhờ ATP cung cấp năng lượng từ ty lạp thể bao quanh phần giữa của roi. về cấu trúc roi tinh trùng có 2 ống trục trung tâm bao quanh bởi 9 ống trục đôi. Các ống trục đôi được giữ khoảng cách với màng và trung tâm nhờ các nhánh hướng ra ngoài và vào trung tâm. Các ống trục đôi khớp với nhau nhờ các ngạnh dynein, một protein giàu ATPase. Di động của roi là nhờ sự di chuyển trượt vào nhau của các ống trục trung tâm dưới ảnh hưởng của các ngạnh dynein tương tự như cơ chế actin và myosin ở cơ vân (Gibbons, 1979) (25).
Khi tinh trùng vào trong cơ quan sinh dục nữ thường xẩy ra giai đoạn hoàn thiện (capacitation) làm tăng di động của tinh trùng và tăng khả năng xuyên qua màng trong suốt của trứng.
Sự kiểm soát quá trình sinh tinh được thực hiện nhờ LH và FSH
Thật vậy, khi cắt bỏ tuyến yên sự sinh tinh không còn tồn tại. FSH tác động trực tiếp lên các ống sinh tinh, trong khi LH tác động gián tiếp bằng cách tăng cường tổng hợp testosteron trong các tế bào Leydig cận kề. FSH và testosteron tác động vào tinh hoàn theo cơ chế của các hormon steroid trên các mô đích. Trên thực tế FSH gắn với các thụ thể trên bề mặt của các tế bào Sertoli, kích thích adenyl cyclase, tăng nồng độ AMP vòng, hoạt hóa các protein kinase, và thúc đẩy hoạt hóa một loạt các protein đích. Tương tự các ống sinh tinh cũng có nhiều thụ thể ở nhân và bào tương đối với androgen để biểu hiện các gene có chức năng biệt hóa cao. Hơn nữa testosteron và FSH còn có tác động qua lại với nhau để điều hóa cơ chế ngược (feedback). FSH điều hòa tổng hợp testosteron bằng cách điều chỉnh số lượng thụ thể LH trên các tế bào Leydig- Ngược lại, testosteron có nhiệm vụ kiểm soát inhibin sản sinh từ các tế bào Sertoli để điều hòa tiết FSH.
Nghiên cứu sâu hơn, các nhà khoa học nhận định FSH có vai trò khởi động quá trình sinh tinh và LH có vai trò quan trọng trong duy trì sản sinh tinh trùng. FSH có nhiệm vụ chủ yếu nuôi dưỡng các tế bào Sertoli tiếp xúc trực tiếp với các tế bào mầm. Các đột biến ở các thụ thể LH làm cản trở và ức chế quá trình sinh tinh, trong khi các đột biến ở các thụ thể FSH thì lại không có ảnh hưởng lớn đến sản sinh tinh trùng. Điều này cho thấy vai trò quan trọng của testosteron trên quá trình sinh tinh (Latronies, 1996).(47). Tuy nhiên vai trò hợp đồng của LH và FSH được thể hiện bằng sự tổn tại các thụ thể của cả testosteron và FSH trên bề mặt các tế bào Sertoli.
Ngoài tác động của FSH và testosteron trên sản sinh tinh trùng, cần thấy vai trò của beta endorphin do các tế bào Leydig
Testosteron và chức năng nội tiết của tinh hoàn
Ngoài chức năng ngoại tiết là sản sinh tinh trùng, tinh hoàn còn có chức năng nội tiết là tổng hợp các steroid của các tế bào Leydig và tổng hợp các peptid (hormon kháng Muller, AMH, protein gắn androgen, ABP, inhibin v.v…) của các tế bào Sertoli. Phần trình bày sau đây nói đến vai trò của các tế bào Leydig trong tổng hợp testosteron.
Trong tinh hoàn, nằm cạnh các ống sinh tinh là mô kẽ bao gồm. mạch máu thần kinh, các tế bào sợi và đặc biệt là các tế bào Leydig. Mồ kẽ chiếm từ 20-30% khối lượng của tinh hoàn- Có khoáng 700 triệu tế bào Leydig chiếm khối lượng từ 5-12% của tinh hoàn. Các tế bào Leydig được trưởng thành tù tế bào tiền thân dưới ảnh hưởng của LH (Keeney, 1988).
Các tế bào Leydig tổng hợp androgen và một phần nhỏ estrogen từ cholesterol đã được tích tụ trong tế bào Leydig hay từ các lipoprotein của huyết tương. Theo kinh điển, cần đến 5 loại men đê biến đổi từ cholesterol thành testosteron. Trong quá trình biến đổi này, chuỗi bên của cholesterol được cắt ở 2 điểm để giảm từ 27 xuống còn 19 carbon và vòng A của steroid được oxy hóa thành dạng A4-3-ceto. Các men tương ứng là 20,22- desmolase, phức hợp 3-ị3-hydroxysteroid-dehydrogenase. A4,5-isomerase, 17 hydroxylase; 17,20 desmolase và 17(3- hydroxysteroid dehydrogenase. Các công trình gần đây cho thấy bước quan trọng đầu tiên là Cholesterol được chuyển vào màng ngoài của ty lạp thể, nhờ một protein vừa được phân lập là StAR (steroidogenic acute regulatory protein) (Lin, 1995)(53). Bước thứ hai là biến đổi pregnenolon thành testosteron trong lưới nội bào tương hạt (granulär endoplasmic reticulum) nhờ một men duy nhất là Cytochrom P450C17 (CYP17). CYP17 làm một lúc hai chức năng 17-hydroxylase và 17-20 desmolasa (64). Đường A5 là đường tổng hợp chính testosteron qua các trung gian là dehydroepiandrosteron (DHEA) và androstenediol. Ngoài testosteron, các tế bào Leydig còn tổng hợp một lượng nhỏ estradiol (7microgram/ngày).
Chế tiết và vận chuyển testosteron.
Tinh hoàn ở người bình thường chỉ chứa một lượng nhỏ testosteron, chừng 0,02mg. Vì vậy, lượng testosteron này phải được tái tổng hợp 200 lần mỗi ngày để cung cấp từ 5 đến 6mg mỗi ngày trong huyết tương ở người trưởng thành.
Ở trong huyết tương của người bình thường chỉ có 1-2% thành phần testosteron tự do, vì phần lớn testosteron kết hợp với albumin (54%) và với một globulin (sex hormone binding globulin, SHBG)(44%). Các thành phần tự do và kết hợp của testosteron luôn trong trạng thái cân bằng động trong huyết tương- Các protein kết hợp làm nhiệm vụ dự trữ là chính- Tuy nhiên lượng testosteron luân chuyển có khả năng thâm nhập vàocác mô bao gồm testosteron tự do và testosteron gắn với albumin, nghĩa là vào khoảng 50-55% nồng độ testosteron trong huyết tương . SHBG có ái lực cao với testosteron gấp 1000 lần so với albumin và ít tham gia vào quá trình sinh khả dụng của testosteron. SHBG không tồn tại phổ biến ở tất cả các động vật và vai trò của SHBG ở người cũng chưa rõ (77).
Chuyển hóa ngoại vi của các androgen.
Testosteron là một tiền hormon và có chức năng chuyển hóa thành hai hormon khác là dihydrotestosteron và estradiol. Ngược lại hai hormon này lại tham gia trong nhiều quá trình sinh vật liên quan đến tác động của androgen.
Testosteron được chuyển hóa thành dihydrotestosteron nhờ men 5-a reductase, để hoàn thành các chức năng biệt hoá, kích thích tăng trưởng, biệt hoá sinh dục nam tính và phát triển nam tính.
Các androgen trong quá trình vận chuyển trong huyết tuơng có thể biến đổi thành estrogen trong các mô ở nam cũng như ở nữ giới, ở nam giới, estrogen có thể hoạt động độc lập, hoặc phối hợp hay đối lập với androgen trên các tế bào đích. Thông thường tinh hoàn sản xuất một lượng nhỏ estradiol và dihydrotestosteron, trong khi một androgen của tuyến thượng thận, androstenedion, cũng có thể gián tiếp chuyển hoá thành estradiol và dihydrotestosteron.
Tóm lại, ở nam giới bình thường, nồng độ testosteron trong máu là 6mg/ngày, nồng độ andostenedion là 3mg/ngày, nồng độ estron trong máu là 66 microgram/ngày do chuyển hóa ngoại vi. Nồng độ estradiol trong máu là 45 microgram/ngày, chủ yếu do chuyển hóa từ testosteron và estron, và chỉ có 7 microgram là do tinh hoàn tiết ra mỗi ngày.
Dihydrotestosteron và estradiol lúc được vận chuyển vào máu có tác động đến các tế bào đích. Tại các mô có sự chuyển hóa ngoại vi, các hormon này có tác động cận tiết (paracrin). Chuyển hóa ngoại vi của estrogen tăng lên đáng kể khi khối lượng mô mỡ lớn và tăng theo tuổi.
Testosteron và các chất chuyển hóa được biến đổi thành những thành phần bất hoạt tại gan và thải qua thận. Mỗi ngày có một nửa lượng testosteron tái tổng hợp được thải dưới dạng 17- cetosteroid nước tiểu, chủ yếu là androsteron và etiocholanolon và một nửa còn lại dưới dạng diol, triol và các dẫn xuất kết hợp. Độ thanh lọc của testosteron tự do tại gan rất cao và nửa đời của testosteron trong huyết tương là 12 phút.
Tác động của androgen
Các chức năng chủ yếu của các androgen là điều hòa tiết hormon hướng sinh dục, khởi động và duy trì quá trình sinh tinh, hình thành thể hình nam tính trong giai đoạn biệt hóa sinh dục, thúc đẩy sự trưởng thành về chức năng sinh dục sau tuổi dậy thì.
Ở lĩnh vực phân tử, testosteron (T) xâm nhập tế bào đích một cách thụ động-Lúc đã vào trong tế bào, testosteron có thể biến đổi thành dihydrotestosteron (D) nhờ men 5-a reductase. T’ và D gắn với một thụ thể (R) trong bào tương. Phức hợp hormon- thụ thể (TR hay DR) được biến đổi để có khả năng gắn với DNA và được chuyển vào nhân tế bào vào những vị trí đặc biệt của nhiễm sắc thể. Kết quả xuất hiện một RNA truyền tin sao chép và cuối cùng một protein mới được sản xuất trong bào tương của tế bào. Thụ thể androgen người là một protein 917 acid amin với trọng lượng phân tử 99kd đặt dưới sự kiểm soát của gen nằm ở nhiễm sắc thể X (89).
Mặc dầu testosteron và dihydrotestosteron đều gắn với các thụ thể giống nhau, nhưng chức năng sinh lý của hai androgen này lai khác nhau. Phức hợp testosteron-thụ thể có chức nãng điều hòa tiết các hormon hướng sinh dục, thúc đẩy sự phát triển của các ống Wolff trong giai đoạn biệt hóa sinh dục, đồng thời kích thích quá trình sinh tinh. Phức hợp dihydrotestosteron-thụ thể lại có chức năng nam hóa thể hình trong giai đoạn phôi thai, thúc đẩy hoạt động các androgen lúc trưởng thành sinh dục, duy trì quá trình sinh sản tinh trùng.
Cơ chế tác động của estrogen trong phối hợp, tăng cường hay ức chế hoạt động của androgen hiện nay chưa được sáng tỏ.
Điều hòa cơ chế tiết testosteron
Testosteron được sản xuất dưới sự chỉ huy của LH. FSH cũng kích thích tiết testosteron bằng cách tác động lên các tế bào Leydig. Testosteron làm tăng sự nhạy cảm của các tế bào hướng sinh dục của tuyến yên đối với GnRH. Testosteron cũng tác động lên thần kinh trung ương để tăng nhịp phóng của GnRH và do đó tăng nhịp phóng của LH. Trong hoàn cảnh bình thường, với cơ chế ngược, tinh hoàn sản xuất 6mg testosteron mỗi ngày.
Những công trình nghiên cứu gần đây cho thấy vai trò của e^trađiol của tinh hoàn hay được chuyển hóa qua aromatase tại tuyến yên cũng có tác dụng lớn ức chế LH (Morishima, 1995X66).
LH cũng có cơ chế tự điều chỉnh bằng cách tự giảm các thụ thể ở bề mặt các tế bào Leydig (Sharpe, 1976). Testosteron cũng tự điều chỉnh bằng cách điều chỉnh cytochrome P-540 ở ty lạp thể để điều hoà tổng hợp testosteron (Quinn, 1985).
Theo dõi nồng độ testosteron và LH trong ngày, người ta thấy sự dao động khá rõ người bình thường với lượng hormon tăng lèn từ 10-15% vào buổi sáng so với các thời gian khác trong ngày. Khi tuổi dậy thì bắt đầu, nồng độ LH và testosteron tăng lên rõ rệt vào ban đêm lúc ngủ.
Tóm lại, có sự điều hòa chính xác và tinh vi giữa GnRH, LH, testosteron và estradiol vào tất cả các giai đoạn của đời người.
Hoạt động của chức năng tinh hoàn qua các thời kỳ
- Thời kỳ thai nhi
Thai nhi của hai giới đều phát triển giống nhau cho đến tuần thứ bảy của thời kỳ mang thai. Nhưng sau đó, có sự thay đổi rõ rệt về hình thể theo giới tính nam hoặc nữ- Theo fost, sự biến đổi thành nam hoặc nữ được thể hiện theo 3 trình tự. Trước hết, giới tính về di truyền do nhiễm sắc thể quyết định ngay từ lúc thụ thai, nghĩa là XY cho nam và XX cho nữ giới. Tiếp đến là giai đoạn thứ hai với sự hiện diện giới tính của tuyến sinh dục. ở thai nhi nam, giữa tuần thứ sáu và tuần thứ bẩy, bắt đầu xuất hiện các dây tinh, tiền thân của các ống sinh tinh ở tinh hoàn phôi. Vào cuối tháng thứ 2 của kỳ thai, người ta có thể phát hiện testosteron trong huyết tương. Ở nữ, tuyến sinh dục chỉ biệt hóa thành buồng trứng từ tháng thứ sáu của thai kỳ. Kết quả của sự hiện diện giới tính của tuyến sinh dục đánh dấu giai đoạn ba với sự hình thành các cơ quan sinh dục trong và ngoài của nam hay của nữ giới. Quá trình nam tính hóa hình thể của thai nhi được đặt dưới sự kiểm soát của các hormon tinh hoàn, trong khi quá trình nữ hóa hình thể thai nhi là kết quả thụ động của sự thiếu vắng các androgen.
Nam tính hình thể thai nhi chịu sự chỉ huy của 3 hormon là testosteron, hormon kháng Muller (AMH), và dihydrotestosteron. Testosteron và AMH đều là sản phẩm của tinh hoàn, trong khi dihydrotestosteron được chuyển hóa từ testosteron, nhưng được tạo thành trong xoang niệu sinh dục và đường niệu sinh dục dưới. AMH làm biến mất ống Muller và do đó tử cung và vòi trứng không phát triển được. Testosteron kích thích ống Wolf và thúc đẩy sự phát triển của mào tinh hoàn, ống dẫn tinh và các túi tinh. Dihydrotestosteron thúc đẩy sự hình thành của niệu đạo nam, tuyến tiền liệt và phần còn lại của cơ quan sinh dục ngoài của nam giới. Như vậy chức năng chính của androgen trong thời kỳ phôi thai là thúc đẩy sự hình thành các cơ quan sinh dục phụ của nam giới. Testosteron và dihydrotestosteron đều hoạt động thông qua các thụ thể chung nhau trong thời kỳ bào thai cũng như lúc trưởng thành. Hình thể nam tính phần lớn đã được hoàn thành vào khoảng giữa tháng năm của thai kỳ, và tinh hoàn di chuyển xuống vùng bìu song song với sự phát triển cơ quan sinh dục ngoài của nam giới vào những tháng sau của thai kỳ.
Vào tuần thứ 13 thai kỳ, testosteron của thai nhi chịu sự điều chỉnh của LH và hCG trong máu thai nhi. về những tháng cuối của thai kỳ, tổng hợp của testosteron giảm đúng vào lúc các thụ thể đối với LH/hCG cũng giảm, song song với sự giảm nồng độ của hCG và LH trong huyết tương thai nhi. Vào những tháng cuối của thai kỳ, sự điều chỉnh của LH đối với testosteron cũng như cơ chế ngược giữa testosteron và LH khá rõ nét.
Người ta thử hỏi trước tuần thứ 13, nghĩa là từ tuần thứ 8 đến tuần thứ 12, testosteron hoạt động một cách độc lập, không phụ thuộc vào LH hay là có thể chịu sự điều hòa của hCG lúc LH chưa hoạt động đầy đủ (77).
- Thời kỳ sơ sinh.
Trong thời kỳ sơ sinh, tinh hoàn tiết testosteron với lượng lớn, do nồng độ LH trong máu tăng lên mạnh, ý nghĩa của tăng tiết tạm thời chưa được rõ. Đối với các động vật thực nghiệm, việc tăng tiết testosteron ở giai đoạn sơ sinh có tác dụng thúc đẩy hạ đồi tiết các hormon hướng sinh dục một cách đều đặn, không phải theo chu kỳ như ở giống cái, hơn nữa tăng tiết ở thời kỳ này có tác dụng kích thích các mô đích đáp ứng với androgen một cách nhạy bén hơn vào lúc dậy thì. Đối với khỉ con lúc sơ sinh mà bị ức chế trục tuyến yên-tinh hoàn, thì sẽ có rối loạn chức năng của tuyến yên và tinh hoàn, đồng thời đến lúc trưởng thành, tinh hoàn sẽ có kích thước bé hơn những con khỉ không bị ức chế. Đối với người cũng có bằng chứng gián tiếp vai trò thúc đẩy và chuẩn bị cho hoạt động của nội tiết sinh dục lúc dậy thì nhờ có sự tâng tiết testosteron vào thời điểm sơ sinh (30).
- Thời kỳ dậy thì
Trước tuổi dậy thì nồng độ trong máu của các gonadotropin và các hormon steroid của tinh hoàn còn ở mức thấp, vì trục hạ đồi tuyến yên và tinh hoàn chưa trưởng thành. Nhưng khi trẻ ở lứa 6 hay 7 tuổi, đã có tiết các androgen của thượng thận, như dehydroepiandrosteron, dehydroepiandrosteron sulfat và androstenedion, dưới sự chỉ huy của adrenocorticotropin (ACTH) và độc lập với trục tuyến yên-tinh hoàn. Sự tăng tiết các androgen thượng thận đánh dấu sự khởi đầu của nam tính (adrenarche). Thật vậy, cơ thể bắt đầu phát triển và hệ thống lông cũng bắt đầu xuất hiện sau khi các androgen thượng thận được chuyển thành testosteron và dihydrotestosteron để tác động lên các thụ thể androgen nằm ở bề mặt các tế bào đích (Wierman, 1986).
Trước tuổi dậy thì, gonadotropin được tiết theo nhịp cách nhau 2 đến 3 giờ một lần. Nhưng nồng độ gonadotropin trong huyết tương còn thấp vì được đặt dưới sự kiểm soát của cơ chế ngược của androgen tinh hoàn cũng được sản xuất ở mức thấp trong thời kỳ này.
Các yếu tố quyết định khởi điểm của hiện tượng dậy thì có khả năng xuất phát từ trục đồi tuyến yên, tinh hoàn, tuyến thượng thận hay một cơ quan nào khác. Tuy nhiên trình tự của thời điểm dậy thì ở nam khác nữ khá rõ nét- Khởi đầu là sự tăng tiết LH ban đêm lúc ngủ và kèm theo tăng tiết yếu hơn của FSH. Dần dần về sau nồng độ các gonadotropin tăng lên và giữ nguyên trong ngày, làm tăng cao testosteron và dihydrotestosteron trong máu. Sự tăng tiết gonadotropin có thể là hậu quả của tăng tiết GnRH và của tăng sự nhạy bén của tuyến yên đối với GnRH. Kết quả của sự tăng nồng độ gonadotropin và hormon steroid phù hợp với quan điểm là ở cơ thể trưởng thành, hệ thống hạ đồi tuyến yên ngày càng ít nhạy cảm hơn đối với cơ chế ngược âm của androgen đang lưu hành trong máu. Do đó nồng độ trung bình của androgen trong huyết tương ổn định ở mức cao. Ngoài ra opioid nội sinh cũng ức chế cơ chế ngược âm của các steroid tinh hoàn đối với hệ thống hạ đồi tuyến yên. Có nhiều nghiên cứu cho thấy mối liên quan về thời gian giữa sự kiểm soát của opioid đối với tiết LH và sự khởi đầu của tuổi dậy thì (Ulloa-Aguirre, 1988)(92). Sự trưởng thành của các hệ thống này tác động lên phức hợp hạ đồi tuyến yên vào lúc trọng lượng cơ thể và khối lượng mô mỡ đạt đến một ngưỡng nhất định.
Những thay đổi ở tinh hoàn lúc dậy thì cũng rất nổi bật. Thay thế cho tổ chức trung mô không biệt hóa của mô kẽ, cùng với các ống sinh tinh chưa trưởng thành, ở thời điểm này người ta thấy xuất hiện cấu trúc của các tế bào Leydig trong trạng thái hoạt động cùng với các giai đoạn sinh tinh khác nhau ở các ống sinh tinh. Song song với quá trình phát triển sinh tinh, nồng độ inhibin trong máu cũng tăng lên. Nếu lấy nước tiểu để quay li tâm, có thể thấy xuất hiện tinh trùng vào lúc mà hệ thống lông vàtinh hoàn phát triển chưa thật đầy đủ.
Ở lứa tuổi dậy thì, ngoài các thay đổi về nam tính nhưtrưởng thành về cơ quan sinh dục và quá trình sinh tinh, còn có các thay đổi chuyển hoá và thể chất như cơ bắp và dáng vóc con người. Nguồn gốc các thay đổi trên là tác động của các steroid sinh dục, chủ yếu là testosteron và dihydrotestosteron. Các tác động khác nhau trên các mô đích đều xuất phát từ một nguồn kích thích duy nhất trên các thụ thể đối với androgen chứ không phải từ các ảnh hưởng khác nhau của androgen đối với các mô
trong cơ thể. Ảnh hưởng của androgen trên các mô rất đa dạng. Tinh hoàn, dương vật bìu đều tăng kích thước, da sinh dục ngoài đều biến đổi màu sắc. Tuyến tiền liệt, túi tinh, mào tinh hoàn tăng kích thước trong nhiều năm. Các tế bào biểu mô hình khối chuyển sang dạng biểu mô tiết. Hệ thống râu, tóc, lông ở mu phát triển. Giọng trở nên trầm do thanh hầu phát triển. Cơ thể tăng thêm chiều cao 5 đến 6 cm một năm, kèm theo tăng trọng lượng cơ bắp, mô đệm và xương. Trong máu hematocrit tăng, lipoprotein tỉ trọng cao (HDL) giảm. Quá trình phát triển và trưởng thành tiến đến một giới hạn nhất định và nếu đưa thêm một nguồn androgen ngoại sinh cũng không ảnh hưởng nhiều một khi quá trình dậy thì đã được hoàn thành. Khởi phát của tuổi dậy thì có sự tham gia của hormon tăng trưởng (GH) và của yếu tố tăng trưởng giống insulin I (insuline-like growth factor I).
Các thay đổi về hình thể thường kèm theo những thay đổi về tâm lý và tình dục, do tác động của androgen vào thần kinh trung ương và các cơ quan khác của cơ thể.
Nhận định thời điểm và quá trình thay đổi của tuổi dậy thì thường khó xác định và phụ thuộc vào di truyền, tâm lý xã hội và tình trạng dinh dưỡng. Tuy nhiên Marshall và Tanner (1970) phân chia tuổi dậy thì làm 5 giai đoạn, tùy theo sự phát triển của cơ quan sinh dục ngoài (59). Boyar (1974) còn dựa trên nồng độ LH và testosteron vào ban đêm để đánh giá sự khởi điểm của tuổi dậy thì khi có nghi vấn về bệnh lý.
- Tuổi trưởng thành
Phải trải qua từ 3 đến 4 năm tuổi dậy thì mới được trưởng thành vào lúc 19-20 tuổi. Các biến đổi dưới ảnh hưởng của androgen được chia làm 3 loại : vĩnh viễn hay đồng thời. Thanh hầu phát triển do tác động của androgen có tính vĩnh viễn. Ngược lại, erythropoietin và hematocrit luôn cần phải có sự hiện diện của androgen và được coi là những biến đổi đồng thời. Sau khi trưởng thành nếu bệnh nhân vì lý do nào đó mà mất nguồn androgen của tinh hoàn, thường xẩy ra giảm tiết ở túi tinh và tuyến tiền liệt, đồng thời giảm trọng lượng cơ bắp. Hoạt động tình dục cũng giảm rõ rệt.
Bình thường ở tuổi trưởng thành, nồng độ testosteron trong huyết tương là 10-35 nanomol/L (3-10 nanogram/ml), nồng độ LH và FSH trong huyết tương là 5-20 IU/L, và mỗi ngày tinh hoàn sản sinh 150 triệu tinh trùng.
- Người già.
Vào tuổi 70, nồng độ testosteron trong máu bắt đầu giảm- Song song, SHBG, một globulin gắn với testosteron lại tăng; do đó thành phần testosteron tự do lại càng giảm. Sự giảm testosteron là do số lượng tế bào Leydig giảm. Tuy nhiên nồng độ testosteron tự do và testosteron gắn với globulin và albumin vẫn còn trong giới hạn bình thường.
Chức năng các ống sinh tinh cũng giảm lúc tuổi cao mặc dầu tỉ trọng tinh dịch không thay đổi nhưng khối lượng tinh dịch thấp hơn trước, và các tinh trùng ít di động hơn và có nhiều dạng bất thường.Inhibin do các tế bào Sertoli tiết ra cũng giảm. Nồng độ LH trong huyết tương tăng cao và người ta thấy nhịp độ phóng LH có giảm về tần số nhưng không giảm về biên độ của nhịp phóng. FSH cũng tăng trong huyết tương. Biến đổi testosteron thành estradiol tăng, nên tỷ số androgen/estrogen giảm. Kết quả là khối mỡ ở vú tăng lên rõ rệt và có thể là nguyên nhân của bệnh lý u phì đại lành tính tuyến tiền liệt hay gặp ở tuổi già.
