Chứng Tăng Homocysteine Trong Máu Và Đột Quỵ
Năm 1969 McCully báo cáo phẩu nghiệm tử thi 2 trường hợp trẻ em huyết khối động mạch lan rộng và xơ mỡ động mạch có tăng homocyst(e)ine máu ,ông đã liên hệ bệnh lý mạch máu và gia tăng homocysteine máu ,nước tiểu .Dựa trên cơ sở quan sát này ông đề xuất sự gia tăng homocysteine có thể gây ra bệnh lý xơ mỡ động mạch . “Homocysteine “ là một amino acids homocysteine chứa sulfur ,homocystine ,và hổn hợp disulfides homocysteine –cysteine ,bình thường hiện diện trong huyết thanh dưới dạng tự do và kết hợp với protein .
Các điều tra nghiên cứu sau này đã xác định giả thuyết McCully và gần đây đã trở nên rỏ ràng hơn homocysteine là một nguy cơ độc lập xơ cứng động mạch và huyết khối động mạch .Mặc dù hyperhomocysteinemia nặng rất ít nhưng mức độ vừa xảy ra từ 5 đến 7% trong cộng đồng dân số ,bệnh nhân tăng ở mức độ vừa không có dấu hiệu lâm sàng như tăng ở mức độ nặng hay có homocystine niệu ,đặc biệt không có triệu chứng cho đến 30 hay 40 tuổi phát triển bệnh lý động mạch vành , huyết khối động mạch hay tỉnh mạch .Nhiều bằng chứng dịch tể đã chứng minh tăng vừa homocysteine trong máu là một yếu tố nguy cơ độc lập gây xơ cứng mạch vành ,não và ngoại biên .Mặc dù cơ chế phân tử homocysteine hay liên quan làm tăng chất chuyển hóa huyết khối động mạch chưa rõ tuy nhiên có nhiều bằng chứng phối hợp giữa hyperhomocysteinemia với bệnh lý huyết khối mạch máu .
BIẾN DƯỠNG HOMOCYSTEINE
Homocyst(e)ine là amino acid chứa sulfur thành lập trong quá trình biến dưỡng methionine .Homocysteine được chuyển hóa bởi 1trong 2 đường :tái methyl hóa và chuyển sulfur .Trong chu trình tái methyl hóa homocyst(e)ine thu hồi nhận nhóm methyl trong phản ứng xúc tác bởi men methionine synthase.Vitamin B12 (cobalamin) là đồng yếu tố ( cofactor) cần thiết cho methionine synthase ,N5 –methyl-tetrahydrofolate cho methyl trong phản ứng này, chức năng N5 , N10 -methylenetetrahydrofolate reductase là chất xúc tác trong quá trình tái methyl hóa
Dưới điều kiện hiện diện quá nhiều methionine hay đòi hỏi nhu cầu tổng hợp cysteine , homocysteine đi theo đường chuyển sulfur ,trong đường này homocysteine cô đặc lại với serine thành lập cystathionine ,vitamin B6 –dependent enzyme cystathionine( synthase là chất gây phản ứng xúc tác .Cystathionine sau đó thủy phân tạo cysteine có thể kết hợp glutathione hay chuyển hóa sulfate và bài tiết qua thận
ĐO HOMOCYSTEINE TRONG HUYẾT THANH
Phần lớn nghiên cứu lâm sàng liên quan homocysteine dựa vào đo toàn bộ homocysteine trong huyết thanh bao gồm homocysteine ,hổn hợp disulfides homocysteine ,homocysteine thiolactone , homocysteine tự do và homocysteine kết hợp protein
.Homocysteine kết hợp protein (thí dụ: liên kết disulfide) chiếm tổng số 70-80%, bình thường tổng số homocysteine từ 5 đến 15(mol/liter lúc nhịn ăn .Kang và cộng sự đã phân loại tăng vừa từ 15-30(mol/liter , trung bình >30 -100(mol/liter và nặng > 100(mol/liter dựa trên cơ sở đo lúc đói. Dùng liều uống methionine 100mg/kg cân nặng cho những trường hợp nghi ngờ hyperhomocysteine có homocysteine bình thường trong lúc đói ,nồng độ homocysteine xác định trước test methionine , 4 và8 giờ sau test hyperhomocysteine xác định nếu nồng độ homocysteine sau test cao hơn trung bình
YẾU TỐ DI TRUYỀN ẢNH HƯỞNG SỰ BIẾN DƯỞNG HOMOCYSTEINE
Sự gia tăng homocysteine trong máu do ảnh hưởng di truyền trên enzymes liên quan đến biến dưởng homocysteine hay thiếu vitamin cofactors do dinh dưởng . Homocystinuria và hyperhomocysteinemia nặng là nguyên nhân hiếm gặp do sai sót biến dưởng bẩm sinh , thiếu cystathionine( -synthase là nguyên nhân di truyền thường gặp nhất gây hyperhomocysteinemia nặng .Các đồng hợp tử tạo nên bệnh này – homocystinuria bẩm sinh- có thể phối hợp tăng homocysteine trong máu 400(mol/liter lúc đói .Đặc điểm đồng hợp tử rất hiếm (xảy ra 1 trong 200000 trẻ sanh ra) ,biểu hiên lâm sàng gồm thủy tinh thể lạc chổ, biến dạng bộ xương ,trì trệ tâm thần ,huyết khối thuyên tắc và xơ cứng động mạch sớm . Nghiên cứu Carey và cộng sự cho thấy biến chứng huyết khối động mạch thường phát triển sớm ở người trẻ đồng hợp tử và thường không tránh khỏi .Năm 1968 Mudd và cộng sự đã tiên lượng 50% bệnh nhân homocysteiuria không điều trị sẽ có huyết khối thuyên tắc trước 30 tuổi và tỷ lệ tử vong 20% .Dị hợp tử đặc biệt rất ít rỏ ràng .
Thiếu N5 ,N10 –methylenetetrahydrofolate reductase đồng hợp tử ,enzyme liên quan vitaminB12 – phụ thuộc tái methyl hóa của homocysteine tới methionine cũng có thể gây hyperhomocysteine nặng ,bệnh nhân với những thiếu sót này có khuynh hướng dự hậu xấu hơn thiếu cystathionine( -synthase một phần do mất hoàn toàn hiệu quả điều trị Kang và cộng sự đã báo cáo sự không ổn định nhiệt độ khác nhau của N5 ,N10 –methylenetetrahydrofolate reductase đã gây ra bởi điểm đột biến (C677T) trong vùng mã cho vị trí gắn của N5 ,N10 – methylenetetrahydrofolate dẩn đến sự thay thế valine cho alanine. Sự đột biến này đã được tìm thấy 38% người Pháp ở Canada và 5-10% trong cộng đồng Canada liên hệ tăng homocysteine trong máu .Các người đồng hợp tử có đột biến này có tăng quá mức hyperhomocysteinemia đáp ứng thiếu acid folic và với thiếu hụt acid folic có thể gia tăng nguy cơ bệnh lý mạch máu .Một bất thường khác của chu trình tái methyl hóa kết hợp hyperhomocysteinemia bao gồm thiếu methionine synthase và sự rối loạn biến dưởng vitamin B12 làm tổn hại hoạt động methionine synthase.
SUY DINH DƯỞNG GÂY HYPERHOMOCYSTEINEMIA
Sự dinh dưởng thiếu hụt các vitamin cofactor (folate ,vitamin B12 và vitamin B6) cần thiết cho biến dưởng homocysteine có thể đẩy mạnh hyperhomocysteinemia .Sự gia tăng rõ ràng homocysteine đã được quan sát ở bệnh nhân dinh dưởng thiếu hụt cofactor vitamin B12 cần thiết và cơ chất phối hợp (cosubstrate) folate .. Selhub và cộng sự đã đề nghị sự không đầy đủ nồng độ trong huyết thanh một hay nhiều vitamin nhóm B là yếu tố góp phần tương ứng 2/3 trường hợp hyperhomocysteinemia .Cung cấp vitamin có thể bình thường hóa nồng độ homocystein tuy nhiên còn cần phải xác định bình thường hóa homocystein sẽ cải thiện tình trạng bệnh và tử vong trong bệnh lý tim mạch .
CÁC NGUYÊN NHÂN KHÁC GÂY HYPERHOMOCYSTEINEMIA
Một số yếu tố khác ảnh hưởng biến dưởng homocysteine bao gồm nhiều tình trạng bệnh lý và thuốc , homocysteine huyết thanh tăng khi creatinine cao và đặc biệt trong suy thận mãn thường tăng gấp 4 lần bình thường ,mặc dù nồng độ homocysteine huyết thanh thường giảm đi sau thẩm tách ,nhưng chưa rỏ ràng tăng homocysteine trong giai đoạn cuối bệnh thận là do tổn thương biến dưởng hay giảm bài tiết .Sự hiện diện tăng homocysteine có thể một phần giải thích gia tăng xơ cứng động mạch trong giai đoạn cuối bệnh thận.
Sự tăng homocysteine trong nhược giáp cũng đã được báo cáo và được đề nghị như cơ chế tỉ lệ mắc phải bệnh mạch máu cao hơn trong bệnh nhân nhược giáp .Tăng homocysteine còn gặp trong bệnh lý thiếu máu ác tính ,trong một nghiên cứu 434 bệnh nhân thiếu cobalamin ,96% có homocysteine nhiều hơn nhưng chưa rỏ ràng gia tăng nguy cơ bệnh lý mạch máu .
Tăng homocysteine phối hợp với nhiều carcinoma vú ,buồng trứng và ung thư tụy . Lymphoblastic leukemia cấp homocysteine tăng , sau hóa trị homocysteine giảm .
Nhiều loại thuốc và độc tố làm gia tăng homocysteine .Methotrexate làm giảm folate , cơ chất methionine synthase và gây tăng thoáng qua homocysteine .Phenytoin cũng can thiệp biến dưởng folate và có thể gây tăng nhẹ homocysteine .Theophylline ức chế phosphodiesterase gây tăng homocysteine do đối kháng tổng hợp pyridoxal phosphate (vitamin B6) .Hút thuốc lá cũng can thiệp tổng hợp pyridoxal phosphate , những báo cáo gần đây người hút thuốc lá có pyridoxal phosphate thấp hơn người không hút thuốc lá và hút thuốc có thể đẩy nhanh xơ cứng động mạch.
CƠ CHẾ SINH LÝ BỆNH TĂNG HOMOCYSTEINE TRONG MÁU
Qua bằng chứng thực nghiệm bệnh sinh xơ cứng động mạch có xu hướng phối hợp với tăng homocysteine do rối loạn chức năng nội mô và tổn thương tiếp theo sự hoạt hoá tiểu cầu và hình thành huyết khối .Nghiên cứu trên người và đồng vật chứng tỏ homocysteine gây ra xơ cứng động mạch đặc điểm sự kết tụ tiểu cầu đáng kể và sự hình thành huyết khối ở nội mô tổn thương .Harker và cộng sự đã đề nghị homocysteine làm lớp nội mô tổn thương bộc lộ cơ chất dưới nội mô và hoạt hóa tiểu cầu. Lentùy và cộng sự đã chứng minh ăn kiêng gây tăng homocysteine ở loài linh trưởng làm tổn thương điều hòa vận mạch và chức năng kháng huyết khối ,các phát hiện này cũng được ủng hộ của Celermajer và cộng sự chứng minh tổn thương dãn mạch lệ thuộc nội mô .Van den Berg và cộng sự chứng minh tổn thương chức năng đông máu nội mô ở bệnh nhân trẻ tăng homocysteine và bệnh lý mạch máu ngoại biên .Mặc dù cơ chế thật sự rối loạn chức năng nội mô chưa biết rõ ,có nhiều bằng chứng tác động homocysteine và ảnh hưởng của nó bởi đẩy mạnh tổn thương oxy hóa . Homocysteine nhanh chóng tự oxy hóa khi thêm vào huyết thanh tạo hemocysteine , hổn hợp disulfides và homocysteine thiolactone .Các dạng oxygen phản ứng có ảnh hưởng lớn bao gồm superoxide và hydrogen peroxide được tạo ra trong suốt quá trình tự oxy hóa homocysteine và hydrogen peroxide (theo cùng với gốc hydroxyl) đặc biệt liên can đến nhiễm độc mạch máu do tăng homocysteine . Có nhiều bằng chứng rộng rải homocysteine gây tổn thương tế bào nội mô phần lớn do hydrogen peroxide . Harker và cộng sự đã đề nghị trung gian gây tổn thương tế bào nội mô do hydrogen peroxide dưới cơ chất và tế bào cơ trơn lần lượt quá sản và đẩy nhanh sự hoạt hóa tiểu cầu và bạch cầu .
Sự oxy hóa tự động tạo ra những dạng oxygen độc tế bào khác bao gồm gốc anion superoxide và gốc hydroxyl .Superoxide phụ thuộc hình thành gốc hydroxyl đã cho thấy khởi đầu peroxyt hóa lipid , ảnh hưởng xảy ra ở màng bào tương nội mô và phân tử low density lipoprotein . Sự oxy hóa tự động homocysteine đưa đến oxy hóa LD L qua gốc superoxide anion phát sinh .
Mặc dù cơ chế phân tử chưa được rõ homocysteine gây rối loạn nội mô ở nhiều mức độ. Homocysteine thay đổi phenotype kháng huyết khối bình thường nội mô qua tăng hoạt động yếu tố XII và yếu tố V và ức chế hoạt động protein C ,ức chế thrombomodulin , gây ra yếu tố mô và ngăn chận heparan sulfate .Tất cả ảnh hưởng này thực sự tạo dể dàng hình thành huyết khối và tạo prothrombotic bao quanh .
Sự sản xuất nitric oxide từ nội mô cũng ảnh hưởng bất lợi bởi homocysteine ,các tế bào nội mô bình thường khử độc homocysteine bằng phóng thích nitric oxide kết hợp với homocysteine với sự hiện diện của oxygen tao ra S-nitrosohomocysteine . Nitro hóa một nhóm sulfhydryl của homocysteine ức chế sulfhydryl lệ thuộc phát sinh hydrogen peroxide . S-nitrosohomocysteine cũng ức chế mạnh tiểu cầu và dãn mạch . Homocysteine đẩy mạnh peroxyt hóa lipid mà có thể kế đến là giảm nitric oxide synthase nội mô và trực tiếp làm giảm sút nitric oxide .
Thêm vào thúc đẩy xơ cứng động mạch qua tổn thương nội mô hay rối loạn chức năng, homocysteine cũng tác dụng mạnh chất gây gián phân tế bào cơ trơn mạch máu . Harker và cộng sự đã chứng minh tiêm homocysteine vào khỉ đầu chó (baboons) kết quả gây chứng vữa động mạch .Tsai và cộng sự đã đề nghị homocysteine đẩy nhanh đặc biệt gây xơ mỡ mạch máu bao gồm đẩy nhanh sự quá sản tế bào cơ trơn mạch máu . Homocysteine cũng gây hư hại trực tiếp cơ chất mạch máu do ảnh hưởng sinh học và chức năng sinh tổng hợp tế bào mạch máu .Homocysteine thiolactone , phản ứng khan (anhydrous) cao với sản phẩm phụ oxy hóa homocysteine , kết hợp với low-density lipoprotein tạo thành hổn hợp thu hút thực bào màng nội mạch và kết hợp tế bào bọt (foam cells) trong mảng xơ vữa mới sinh .Tuy nhiên có một vài nghi ngờ rằng thiolactone có thể cô đọng đầy đủ trong cơ thể gợi các tác dụng trên .McCully đã đề nghị trong vi môi trường homocystein thiolactone dễ dàng chuyển đổi thioretinaco ozomide ty lạp thể thành thioco ,bằng cách ấy tổn thương oxy hóa phosphoryl hóa và đẩy mạnh quá sản và chứng xơ hóa của cơ trơn . Homocysteine gây xáo trộn biến dưởng oxy hóa cũng dẫn đến sản suất quá tải gốc oxy hóa gây tổn thương màng nội mạch , hoạt hóa elastase và tăng tích tụ calcium . Homocysteine cũng có thể góp phần tích tụ sulfated glycosaminoglycan trong cơ chất .Sự hiện diện nhóm sulfur của homocysteine thiolactone kết hợp với phosphoadenosine phosphosulfate dẩn đến hình thành sulfated glycosaminoglycans.
Nhận xét gần đây có sự gia tăng gấp nhiều lần nguy cơ bệnh mạch máu trong sự hiện diện các yếu tố nguy cơ truyền thống và sự tăng homocysteine máu một phần có thể liên hệ đến ảnh hưởng của peroxide hóa lipid .Độc tế bào mạch máu của oxy hóa LDL đã liên kết với lượng sản suất peroxide lipid . Homocysteine gia tăng thành lập oxycholesterols tạo chứng xơ vữa mạch máu cao , tăng peroxide hóa lipid và tăng oxy hóa LDL trong vitro .Các nhận xét trên đã đề nghị vai trò điều trị các chất chống oxy hóa cải thiện tổn thương thành mạch ,tuy nhiên tiếp cận điều trị này còn cần nhiều nghiên cứu tiền cứu .
HOMOCYSTEINE – BỆNH LÝ ĐỘNG MẠCH VÀNH ,NÃO ,NGOẠI BIÊN
Homocysteine do rối loạn gen thể nhiễm sắc định hình kiểu lặn rất hiếm (1/200.000) , thường kết quả ảnh hưởng hoạt động men cystathionine –synthase ,bệnh nhân tăng nặng homocysteine có bất thường đa dạng gồm tần suất cao bệnh lý mạch máu có thể chết sớm do nhồi máu cơ tim ,đột quỵ hay thuyên tắc phổi .Nghiên cứu sinh hóa và bệnh học hemocystinuric trẻ con McCully và Wilson đã đề nghị sự gia tăng hemocysteine trong máu có thể gây xơ cứng mạch máu .Theo dõi 80 nghiên cứu lâm sàng và dịch tể học cho thấy sự tăng homocysteine là yếu tố nguy cơ bệnh lý xơ cứng mạch máu và huyết khối thuyên tắc động tĩnh mạch .Hơn nữa sự tăng vừa phải và trung bình chiếm từ 12 đến 47% ở bệnh nhân tắc động mạch vành ,não và ngoại biên ,ở những bệnh nhân này không biểu lộ bất thường đặc trưng hệ thống hemocystinuria
Trong meta –analysis tỉ số OR bệnh lý tim mạch cho bênh nhân tăng homocysteine máu là 1,7 trong 15 nghiên cứu (95% confidence interval*CI+,1,5 đến1,9) .Đột quỵ OR là 2,5 trong 9 nghiên cứu (95%CI,2,0 đến 3,0) và bệnh lý mạch máu ngoại biên OR là 6,8 trong 5 nghiên cứu (95%CI,2,9 đên15,8) .Từ sau phân tích trên ,Refsum và cộng sự đã có 22 báo cáo liên hệ 7800 đối tượng gồm 8 cross –sectional và 13 có kiểm chứng đã cung cấp bằng chứng liên hệ giữa homocysteine và xơ cứng động mạch vành ,não và ngoại biên .
Hai báo cáo củng cố bằng chứng sự liên hệ giữa homocysteine và nguy cơ tim mạch :
Nghiên cứu đa trung tâm châu Aâu tìm thấy ở nam và nữ dưới 60 tuổi có 2,2 lần nguy cơ bệnh lý tim mạch cao hơn nếu mực homocysteine cao hơn bình thường , nguy cơ này độc lập với các yếu tố nguy cơ khác ,cao hơn đáng kể ở người hút thuốc lá và cao huyết áp .
Nghiên cứu Na-uy gần đây cho thấy nguy cơ tử vong của 587 nam và nữø CAD (coronary,cerebral and peripheral arterial diseases ) có liên hệ với nồng độ homocysteine , sau trung bình 4,9 năm tử vong với bệnh nhân có nồng độ 16.0 (mol/L là 24,7% so với 3,8% bệnh nhân có nồng độ < 9.0(mol/L .Omenn và cộng sự đã cung cấp gia tăng nguy cơ tử vong CAD với mực homocysteine ,tác giả so sánh nguy cơ liên hệ giữa mực > 15 và < 10(mol/L sau khi điều chỉnh các yếu tố nguy cơ tim mạch khác .
Các bằng chứng khác đề nghị homocysteine gây xơ cứng động mạch do tổn thương lớp trong động mạch và tạo cục máu đông (sửa đổi hoạt động tPA và làm giảm sản xuất yếu tố von Willerbrand ), tuy nhiên nguyên nhân liên kết chưa được thiết lập .
FOLIC ACID ,VITAMIN B6, VITAMIN B12 ẢNH HƯỞNG MỰC HOMOCYSTEINE
Nhiều vitamin chức năng như đồng yếu tố (cofactor) và cơ chất (substrate) trong biến dưởng methionine và homocysteine .Folic acid và cyanocobalamin (vitamin B12) điều hòa sự biến dưởng theo đường xúc tác bởi enzyme methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) và methionine synthase chuyên biệt trong khi pyridoxine (vitamin B6) là đồng yếu tố với cystathionine synthase .
Folic acid và vitamin nhóm B phá vỡ homocysteine trong cơ thể ,homocysteine trong huyết thanh ảnh hưởng dinh dưởng và yếu tố gen ,folic acid ,vitamin B6 và vitamin B12 có ảnh hưởng lớn nhất .Nhiều nghiên cứu cho thấy rắng nồng độ vitamin B cao trong máu có liên hệ đến mực homocysteine thấp hơn và các bằng chứng khác cho thấy folic acid thấp trong máu có liên kết với nguy cơ cao tử vong do mạch vành ,đột quỵ
Cung cấp folic acid liều từ 0,2 đến 15mg/ngày có thể làm thấp hơn mực homocysteine không gây độc .Trên cơ sở meta –analysis 12 nghiên cứu lâm sàng giảm 25 % homocysteine có thể đạt được với cung cấp trung bình 0,5 đến 5,7 mg folic acid/ngày và thấp hơn 7% thêm vào sau khi cung cấp vitamin B12 từ 0,02 đến 1mg/ngày trung bình 0,5 mg/ngày. Hyperhomocysteinemia dùng vitaminB12 có thể trở về bình thường 70% trường hợp .Vitamin B6 với liều từ 50 đến 250mg/ngày giảm 25% homocyst(e)ine sau test nạp methionine .Sự phối hợp nhiều tác nhân folic acid ,vitamin B6 ,vitamin B12 làm giảm homocysteine ở bệnh nhân hyperhomocysteinemia nhẹ hay trung bình .việc sử dụng multivitamin cho thấy homocysteine thấp hơn ở những người không dùng và nồng độ folic acid ,B6 và B12 cao hơn trong huyết tương .
KẾT LUẬN
Nhiều nghiên cứu tiền cứu đã cho thấy gia tăng nhẹ homocysteine trong huyết thanh là một yếu tố nguy cơ độc lập huyết khối động mạch ,homocysteine cao hơn trong bệnh nhân bệnh mạch máu ngoại biên ,mạch máu não và mạch vành .Homocysteine đẩy nhanh quá trình huyết khối động mạch do nhiều cơ chế khác nhau tuy nhiên chưa rõ ràng do chính homocystein hay liên quan chuyển hóa hay đồng yếu tố chịu trách nhiệm chính huyết khối động mạch trong hyperhomocysteinemia .Trước khi chủ trương rộng rãi sàng lọc bệnh nhân xơ cứng động mạch chúng ta cần phải có hiểu biết rõ ràng hơn hiệu quả lâm sàng tiềm năng điều trị can thiệp ,một nghiên cứu tiền cứu lâm sàng ngẫu nhiên sẽ rất cần thiết xác định hiệu quả cung cấp vitamin làm giảm hay bình thường hóa homocysteine ngăn ngừa đột quỵ tái phát , nhồi máu cơ tim và bệnh lý mạch máu ngoại biên trên bệnh nhân có hyperhomocysteinemia .
