Chứng Lưỡng tính giả nam – Bệnh học nam khoa

Bệnh nhân lưỡng tính giả nam có tinh hoàn nhưng các ống sinh dục và cơ quan sinh dục ngoài không được nam tính hoá hoàn toàn.

Nguyên nhân dẫn đến lưỡng tính giả nam bao gồm :

1. Tinh hoàn không đáp ứng với hCG và LH.
2. Khuyết tật trong sinh tổng hợp testosteron.
3. Các mô đích không đáp ứng được với
4. Các rối loạn di truyền.
5. Khuyết tật liên quan đến AMH.

Tinh hoàn không đáp ứng với hCG và LH

Biệt hoá giới tính nam phụ thuộc vào sự sản xuất testosteron của các tế bào Leydig, dưới tác động của hCG trong giai đoạn đầu và của LH của tuyến yên của thai nhi trong giai đoạn sau.

Các tế bào Leydig không đáp ứng với hCG và LH cản trở tổng hợp testosteron với các biểu hiện khác nhau. Người ta có thể thấy từ cơ quan sinh dục của nữ, cho đến các tình trạng dương vật bé, hoặc cơ quan sinh dục ngoài nam bình thường. Lúc dậy thì có thể thấy cường gonadotropin thiểu năng tuyến sinh dục.

Trong các bệnh nhân này, có thể phát hiện trong một số trường hợp đột biến gen mã hoá thụ thể LH- hCG. về xét nghiệmsinh hoá, nồng độ gonadotropin và đáp ứng của GnRH khi được kích thích đều cao, trong khi 17 alpha – hydroxyprogesteron, androstenedion, và testosteron đều thấp. Dùng nghiệm pháp hCG cũng không làm tăng testosteron hay các tiền thân của nó.

Việc điều trị phụ thuộc vào thời điểm chẩn đoán bệnh và mức độ nam tính hoá. Nếu cơ quan sinh dục ngoài là dạng nữ, có thể chọn giới tính nữ.

Rối loạn sinh tổng hợp testosteron bẩm sinh.

Testosteron được tổng hợp từ cholesterol theo 5 giai đoạn, 3 giai đoạn đầu có sự tham gia của cả tinh hoàn và tuyến thượng thận và khuyết tật ở các giai đoạn này cũng được coi như tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh.

Thiếu protein StAR và tăng sản mỡ tuyến thượng thận bẩm sinh

Đây là một khuyết tật ít gặp gây cản trở tổng hợp A⁵ pregnenolon từ cholesterol làm suy giảm nặng chức năng tuyến thượng thận và tuyến sinh dục. Gen 450 see (cholesterol side- chain cleavage) đã được phân lập và nằm ở nhiễm sắc thể 15. Gen này có nhiệm vụ tách chuỗi ngang của cholesterol và không mấy khi bị khuyết tật. Nhưng một protein có tên gọi là StAR (steroidogenic acute regulatory protein) cần thiết để cholesterol vào phần trong màng vi ti lạp thể. Chính sự đột biến của protein StAR gây nên hội chứng tăng sản mỡ tuyến thượng thận bẩm sinh. StAR có thể bị khuyết tật ở thượng thận và tinh hoàn, nhưng không thể bị mất tác dụng ở rau thai, vì tại đây tổng hợp progesteron rất cần thiết cho sự duy trì thai.

Các trẻ nam bị khuyết tật này có cơ quan sinh dục ngoài nữ, có âm đạo hình túi bịt, các ống dẫn sinh dục nam ít phát triển nhưng không có vết tích ống Muller. Các trẻ nữ có cơ quan sinh dục bình thường, chẩn đoán bằng hình ảnh cho thấy các tuyến thượng thận phì đại chứa nhiều mô mỡ, đẩy thận xuống thấp. Chẩn đoán sinh hoá cho thấy nồng độ trong máu và nước tiểu của các steroid C₂|, c,₉ và C₁₈ đều thấp và không có đáp ứng với ACTH và hCG. Điều trị dựa vào hồi phục glucocorticord và mineralocorticoid. Tuy nhiên nhiều trẻ bị chết lúc còn nhỏ.

Khuyết tật 3 beta- Hydroxysteroid dehydrogenase và D⁵ – isomerase

Khuyết tật 3 beta- Hydroxysteroid dehydrogenase và D⁵ – isomerase cản trở tuyến thượng thận và tinh hoàn chuyển 3 bêta hydroxy. A⁵ steroid thành 3- ceto A⁴ steroid. Cụ thể pregnenolon không chuyển thành progesteron được, chẹn đường tổng hợp cortison và aldosteron, tạo cầu nối sang đường các androgen thượng thận 17 alpha hydroxyprognenolon được biến đổi thành dehydroxyepiandrosteron, một androgen yếu.

Trong thể nặng, có thể thiếu trầm trọng aldosteron, cortisol, testosteron và estradiol. Các trẻ nam có biệt hoá nam tính không đầy đủ, các trẻ nữ có nam tính hoá một phần và có âm vật phát triển, do tác động của dehydroepiandrosteron.

Gen mã hoá enzym nằm ở nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 1. Gần đây người ta phát hiện có 2 gen tương đương mã hoá enzymnày. Gen tip 1 biểu hiện ở rau thai và các mô ngoại vi, trong khi gen tip 2 lại biểu hiện ở tuyến thượng thận và tuyến sinh dục. 3bêta- hydroxysteroid dehydrogensese không phải là một enzym Cytochrom P450 và cần sự có mặt của NAD⁺ như một đồng tác nhân.

Chẩn đoán khuyết tật men 3bêta – hydroxysteroid dehydrogenase dựa vào xét nghiệm sinh hoá với nồng độ cao trong máu và nước tiểu của A⁵ pregnenolon, A⁵ – 17 alpha hydroxypregnenolon, DHEAvà Sulfat của nó cũng như các thành phần khác 3bêta hydroxy – A⁵ steroid. Có thể dùng nghiệm pháp ACTH tổng hợp để tăng nồng độ các kết quả xét nghiệm trên đây. Cũng có thể dùng dexamethason để chẩn đoán phân biệt khuyết tật 3 beta hydroxysteroid dehydrogenase với một u tuyến thượng thận gây nam tính hoá.

Khuyết tật men P450C17,17a – Hydroxylase

Men P450 17 ở tuyến thượng thận và tuyến sinh dục làm một lúc hai chức năng : 17 alpha hydroxylase và 17, 20 lyase. 17 alpha hydroxylase có tác dụng xúc tác chuyển pregnenolon và progesteron thành 17 hydroxypregnenolon và 17 – hydroxy progesteron, trong khi 17-20 lyase chuyển 17 hydroxypreg- nenolon thành C19 steroid – dehydroepiandrosteron.

Khuyết tật men P450C 17 làm giảm tổng hợp cortisol và androgen và làm tăng tiết corticosteron và deoxycorticosteron’ (DOC), gây tăng huyết áp, kiềm chuyển hoá giảm kali. Vìandrogen tuyến thượng thận cũng như testosteron và estrogen của tuyến sinh dục giảm, nên sự biệt hoá giới tính giảm. Nồng độ gonadotropin trong nước tiểu tăng, trong khi 17 cetosteroid giảm.

Gen của men P450C 17 nằm ở nhiễm sắc thể 10. về lâm sàng, các bệnh nhân nữ XX có sự phát triển về sinh dục nữ, nhưng cơ quan sinh dục ngoài mang tính ấu trĩ, và nồng độ gonadotropin trong máu tăng lúc dậy thì. Các bệnh nhân nam có cơ quan sinh dục ngoài biệt hoá nữ hay không phân biệt giới tính. Lúc dậy thì, cơ quan sinh dục vẫn ấu trĩ, tăng huyết áp, và kali máu hạ.

Chẩn đoán khuyết tật 17 hydroxylase ở bệnh nhân nam XY và bệnh nhân nữ XX dựa vào cơ quan sinh dục ngoài ấu trĩ, có tăng huyết áp và kiềm chuyển hoá hạ kali. Các xét nghiệm sinh hoá cho thấy nồng độ trong máu tăng của progesteron. A⁵ pregnenolon, DOC,corticosteron,18 hydroxycorticosteron, trong khi các chất chuyển hoá của chúng trong nước tiểu cũng tăng. Hoạt tính renin huyết tương và aldosteron đều giảm.

Ba khuyết tật vừa được trình bày:

1. Thiếu protein StAR;
2. Khuyết tật men 3 bêta Hydroxysteroid dehydrogenase và D5-isomerasa và
3. Khuyết tật men P450C 17, 17 alpha hydroxylasa đều xảy ra vừa ở tuyến thượng thận và ở tuyến sinh dục. Hai khuyết tật sau:
4. Khuyết tật P450C 17 (17, 20 lyase)
5. Khuyết tật 17 bêta-hydroxysteroid oxidoreductase (dehydrogenase) chỉ xảy ra ở tuyến sinh dục là chủ yếu.

Khuyết tật 450C 17 (17,20 Lyase)

Ngoài tác dụng hydroxyl hoá pregnenolon và progesteron, men 450C 17 còn có tác dụng tách điểm nối c₁₇ 20 của 17- hydroxypregnenolon để thành dehydroepiandrosteron (DHEA). Ở trên người, chưa xác định sự tách 17-hydroxyprogesteron thành DHEA.

Khuyết tật 17, 20 lyase làm cản trở tổng hợp testosteron, gây lưỡng tính giả nam ở các trẻ nam và cản trở tổng hợp steroid ở trẻ nữ 46, XX.

Các bệnh nhân có khuyết tật 17, 20 lyase có nồng độ testosteron, androstenedion, DHEA và estradiol thấp trong máu. Để chẩn đoán, các xét nghiệm sinh hoá cho kết quả testosteron, DHEA và A⁵-androstenediol và androstenedion thấp, trong lúc 17-hydroxyprogesteron cao, sau khi dùng thử nghiệm ACTH hay hCG. Hiện nay có thể dùng phương pháp phân tích DNA của gen P450C 17.

Khuyết tật 17 bêta hydroxysteroid oxidoreductase (Dehydrogenase )

Men 17 bêta hydroxysteroid oxidoreductase có tác dụng cuối cùng khử androstenedion thành testosteron và khử estron thành estradiol.

Men 17 bêta hydroxysteroid oxidoredenrase phụ thuộc NADHP. Hai gen được phát hiện nằm cặp đôi trên nhánh dài của nhiễm sắc thể 17. Chúng tương đương 89%. Một gen được coi là giả vì có 1 codon “dừng”. Một gen thứ ba được tìm thấy ở nhiễm sắc thể 9 (9q22).

Đột biến ở gen có thể gây lưỡng tính giả nam. Lúc mới sinh, trẻ nam có khuyết tật ở 17 hydroxysteroid oxidoreductase có cơ quan sinh dục ngoài nữ haykhông phân biệt giớitính, vì thiếu testosteron. Các trẻ này có ống sinh dục nam, không có cấu trúc Muller hoặc chỉ có một túi âm đạo tịt, tinh hoàn ở bẹn hay trongkhoang bụng. Lúc dậy thì, nam tính gây phì đại âm vật, nhưng vú lại phát triển. Xét nghiệm sinh hoá cho thấy gonadotropin, androstenedion, estrol trong máu đều cao, trong khi testosteron và estradiol lại thấp. Cố một số trường hợp bệnh xuất hiện muộn với cơ quan sinh dục nam bình thường, nhưng vú phì đại.

Việc chẩn đoán dựa vào xét nghiệm sinh hoá. Khi thiếu men 17 bêta hydroxysteroid oxidoreductase, nồng độ estron và androstenedion trong máu cao, trong khi testosteron và estradiol trong máu thấp, đặc biệt khi dùng thử nghiệm hCG.

Việc điều trị tuỳ thuộc vào lúc tuổi bệnh được phát hiện và tình trạng không biệt hoá của cơ quan sinh dục. Nếu hướng trẻ theo giới nam, cần phải tạo hình dương vật và sử dụng testosteron. Nếu hướng trẻ theo giới nữ, cần tạo hình âm vậtvà sử dụng estrogen lúc dậy thì.