Cơ chế tác động của các hormon steroid trên các mô đích vừa được khám phá gần đây. Các khuyết tật có thể gặp trong các bệnh lý này là :
- Hội chứng kháng androgen hoàn toàn
Nữ tính hoá tinh hoàn (testicular feminization)
- Hội chứng kháng androgen không hoàn toàn
(Hội chứng Reifenstein)
- Rối loạn chuyển hoá ngoại vị testosteron;
Khuyết tật 5 alpha- reductase (hình 9.11).
Hội chứng kháng androgen hoàn toàn. Nữ tính hoá tinh hoàn (testicular feminization)
Hội chứng kháng androgen hoàn toàn gây nữ tính hoá tinh hoàn thường xẩy ra ở người 46,XY, có 2 tinh hoàn, không có các ống Wolf hay các ống Wolf bị teo nhỏ, cơ quan sinh dục ngoài hình dáng nữ, âm vật teo nhỏ, cái môi bé kém phát triển, âm đạo hình túi tịt, cấu trúc Muller sơ khởi. Lúc dậy thì, các đặc tính sinh dục thứ yếu phát triển, nhưng không có kinh nguyệt, hệ thống lông mọc thưa thớt, và dáng vóc người cao hơn phụ nữ bình thường. Một số bệnh nhân có âm vật hơi phì đại, có hiện tượng nam tính nhẹ, nhưng vú khá phát triển và tính tình như nữ giới.
Testosteron (T) vào trong tế bào chuyển hoá thành dihydrotestosteron (DHT) hay thành estradiol (E2). DHT gắn vào thụ thể androgen (AR) giải phóng heat shock protein (ASP). Phức hợp AR gắn với DNA và sao chép, tổng hợp protein đem lại kết quả của androgen
Trong thời kỳ phôi, kháng androgen ngăn cản nam tính hoá cơ quan sinh dục ngoài và biệt hoá các ống Wolf. Hormon kháng Muller do các tế bào Sertoli của thai nhi tiết ra có tác dụng thoái triển các ống Muller. Lúc trẻ sinh ra và đến lúc dậy thì, kháng androgen làm tăng tiết LH gây tăng tổng hợp testosteron và estradiol. Estradiol xuất phát từ tinh hoàn và cũng do chuyển hoá ngoại vi của testosteron. Vì vậy, sự phát triển các đặc tính sinh dục nữ xuất hiện rõ nét vào tuổi dậy thì
Các công trình nghiên cứu gần đây đã đi sâu tìm hiểu gen của thụ thể androgen. Gen này nằm ở trên nhiễm sắc thể X giữa Xqllvà Xql3. Gen gồm có 8 exon, được dánh số từ 1 đến 8. Exon 1 có vai trò sao chép lệnh mã hoá. Exon 2 và 3 mã hoá protein gắn với protein ngón tay kẽm. Exon 4 có tác dụng bản lề và có vai trò hướng đích vào nhân tế bào. Các exon 5 – 8 là đoạn cuối carboxyl của thụ thể androgen và là vùng gắn với androgen Các bệnh nhân có tình trạng kháng androgen rất đa dạng về phương diện kết hợp dihydrotestosteron với thụ thể androgen. Người ta đã mô tả những trường hợp có gắn hoặc không gắn với thụ thể với mức độ khác nhau, kể cả những trường hợp androgen gắn bình thường với thụ thể. Một số bệnh nhân có đột biến hoặc có thay thế ở các exon 5-8 gây cản trở gắn audrogen với thụ thể. Đột biến exon 3, tuycó thể có sự gắn kết androgen vào thụ thể, nhưng không có sự kết hợp giữa phức hợp ligand- thụ thể với DNA và do đó ngăn cản khởi động sao chép RNA thông tin.
Cần chẩn đoán phân biệt bệnh lý kháng androgen hoàn toàn và không hoàn toàn với bệnh lý thiểu năng androgen hay khuyết tật men5 alpha reductase. Chẩn đoán dựa vào tiền sử gia đình, nồng độ testosteron trong máu cao, nhưng dihydrotestosteron lại bình thường. Các xét nghiệm hormon kháng Muller được dùng như chất đánh dấu sự kháng androgen, các xét nghiệm đột biến gen chỉ được dùng trong nghiên cứu. Đối với trẻ em không phân định giới tính cần điều trị thử bằng testosteron enanthat trong ba tháng và theo dõi sự đáp ứng với androgen trước khi quyết định sẽ hướng trẻ phát triển theo giới nào.
Trong bệnh lý kháng androgen hoàn toàn có thể hướng theo giới nữ. Nên cắt tinh hoàn trước hay sau tuổi dậy thì, để tránh ung thư tinh hoàn, đồng thời dùng estrogen lúc tuổi dậy thì.
Hội chứng kháng androgen không hoàn toàn ( Hội chứng Reifenstein)
Trong hội chứng kháng androgen không hoàn hoàn, tình trạng nam tính hoá lại càng đa dạng, từ không rõ ràng về giới tính, cho đến túi âm đạo tịt và cơ quan sinh dục nam ấu tri. Thường không có ống Muller và ống Wolf cũng teo nhỏ. Hệ lông mọc thưa thớt, vú có phần phát triển. Sau tuổi dậy thì bệnh nhân có lỗ đái thấp vùng bìu – tầng sinh môn, vú phì đại. Hệ lông mọc bình thường. Các tinh hoàn thường nhỏ và vô tinh. Xét nghiệm sinh hoá cho thấy nồng độ LH, testosteron, estradiol trong huyết tương cao. Mặc dầu nồng độ estradiol cao nhưng mức độ biệt hoá nữ kém hơn trong thể hội chứng kháng androgen hoàn toàn.
Các nghiên cứu về thụ thể androgen ở các bệnh nhân này cũng cho thấy nhiều bất thường về sự kết gắn androgen. Nhìn chung, khi chỉ có đột biến nhẹ thì thường gặp hội chứng kháng androgen không hoàn toàn, nhiều hơn là hội chứng kháng androgen hoàn toàn.
Sau cùng cần biết là có những bệnh nhân nam không có khả năng sinh sản, có hội chứng kháng androgen một phần. Những bệnh nhân này có vú phát triển. LH và testosteron trong huyết tương bình thường. Có thể coi đây là hiện tượng kháng androgen thể nhẹ nhất.
Khuyết tật 5 alpha- reductase
Testosteron có tác dụng nam tính hoá các ống Wolf, trong khi dihydrotestosteron gây nam tính hoá cơ quan sinh dục ngoài và xoang niệu sinh dục. Dihydrọtestosteron được chuyển từ testosteron qua men 5 alpha reductase. Khuyết tật men 5 alpha reductase sẽ làm cho các cơ quan sinh dục ngoài không thể mang đặc điểm của nam tính được. Hình dáng của bệnh nhân thiếu men 5 alpha reductase rất khác nhau, từ dương vật bé cho đến lỗ đái thấp ở vùng tầng sinh môn bìu. Tinh hoàn ở vùng bẹn hay ở vùng môi lớn. Không có cấu trúc Muller. Nhưng các cấu trúc Wolf thì biệt hoá rõ. Đến tuổi dậy thì, các dấu hiệu nam tính xuất hiện, từ giọng nói đến cơ bắp. Tinh hoàn và dương vật phát triển và có sự sinh tinh. Không có sự phì đại vú. Có trường hợp có sự chuyển giới nữ thành nam về mặt hành chính, về xét nghiệm lâm sàng, nồng độ testosteron, trong huyết tương tăng cao, nồng độ LH cũng hơi cao. Nhưng dihydrotestosteron lại hạ và tỷ số testosteron trên dihydrotestosteron rất cao.
Khuyết tật 5 alpha reductase được di truyền theo kiểu autosom lép. Người ta nhận xét có 2 loại bệnh nhân. Có bệnh nhân hoàn toàn không thấy có hoạt động của 5 alpha reductase, nhưng lại có bệnh nhân lại chỉ có thiếu men này không thường xuyên, vì men không bền vững. Có 2 loại gen xúc tác chuyển hoá testosteron thành dihydrotestosteron. Enzym típl không biểu hiện trong thai nhi, mà biểu hiện trên da lúc dậy thì, enzym típ 2 xuất hiện trên da của thai nhi ở vùng cơ quan sinh dục và tuyến tiền liệt. Gen mã hoá enzym típ 2 nằm ở nhiễm sắc thể 2, p23. Người ta suy đoán là enzym, típ 2 chi phối những bệnh nhân có nam tính lúc dậy thì và thiếu biệt hoá giới tính lúc thời kỳ phôi.
Chẩn đoán dựa vào tỷ lệ rất cao của testosteren trên dihydrotestosteron. Cần chẩn đoán sớm để có hướng chuyển thành giới nam hay giới nữ.
