Nguyên nhân vô sinh nam tại tinh hoàn

Vô sinh do các bệnh về gen

Khoảng 60% nguyên nhân của vô sinh nam là do bất thường của gen, bệnh càng tăng khi số lượng tinh trùng càng thấp, tỷ lệ bệnh nhiều nhất ở những người không có tinh trùng trong tinh dịch. Bất thường về kiểu nhân (karyotype) khoảng 21% (Kjessler 1972) (70). Phần đa các bệnh này kết hợp với hội chứng Klinefelter hoặc hội chứng XXY. Tuy vậy những dị dạng nhiễm sắc thể hoàn toàn của tế bào dòng tinh được xác định trên bệnh nhân vô sinh mà tế bào máu ngoại vi có kiểu nhân bình thường.

• Hội chứng Klinefelter

Hội chứng Klinefelter là bệnh rối loạn nhiễm sắc thể 47 kiểu XXY, bệnh nhân biểu hiện lâm sàng cao lớn, vú to, xét nghiệm không có tinh trùng trong tinh dịch. LH và FSH tăng nhưng testosteron lại thấp (gặp khoảng 50% – 60% bệnh nhân (Pauson và cộng sự 1968) (88). FSH tăng là hậu quả của thương tổn trầm trọng ống sinh tinh. Lượng LH trong huyết thanh cao là tăng nồng độ testosteron gắn globulin (TBG-testosteron blinding globulin). Hoạt tính sinh học của testosteron tự do thường giảm. Ngoài ra estradiol thường tăng cao gây kích thích làm tăng TBG và cuối cùng tỷ lệ giữa testosteron và estradiol giảm, kết quả gây chứng to vú ở đàn ông (Wang và cộng sự, 1975) (96).

Tinh hoàn thường teo bé dưới 2cm, mật độ chắc, tinh thần trì trệ đôi khi có loạn thần ở mức độ khác nhau trên từng bệnh nhân (Becker và cộng sự, 1966) (16).

Trên tiêu bản sinh thiết tinh hoàn các ống sinh tinh biến dạng hyalin hoá tế bào Leydig tăng sinh, không tìm thấy quá trình sinh tinh, tuy vậy đôi khi vẫn nhìn thấy tinh trùng và tế bào Sertoli.

Karotype ngoài dạng rối loạn nhiễm sắc thể 46 XXY, còn dạng thể khảm 46XY/47XXY. Một số ít bệnh nhân thể này vẫn có khả năng sinh sản (Foss và Lewis, 1971) (47).

Hội chứng bắt gặp trong khoảng 1/600 trẻ nam sơ sinh (Pausel và cộng sự, 1968) (87). Trước tuổi trưởng thành rất khó xác định dấu hiệu bệnh lý tại tinh hoàn, nhưng những đặc điểm sinh dục phụ lại vẫn xuất hiện tương ứng với tuổi. Đến tuổi trưởng thành, các đặc tính nam giới của bệnh nhân không phát triển hoàn chỉnh, bệnh nhân có thể có giọng nói thanh nhẹ, to vú, bất lực.

Những người mắc bệnh này hiện nay khả năng điều trị trên thực tế vẫn không hiệu quả, vấn đề là phải điều trị rối loạn tâm căn do stress cho cả cặp vợ chồng.

• Hội chứng XYY

Tỷ lệ bệnh khoảng 1-4 trên 1000 trẻ nam sơ sinh (GrifinE. và Wilson J.D 1992) (52)., Balodimos và cộng sự 1966 (12)., Price và cộng sự 1966 (90)., Walzer và Gerald 1976 (95). Những đặc điểm của bệnh được mô tả từ 1960. Kiểu nhân này có liên hệ với hành vi ngỗ ngược và phạm tội (Jacobs và cộng sự 1965) (65); (Walzer và Gerald 1976) (95).

Trên lâm sàng người bệnh có dáng vóc cao, nhưng xét nghiệm tinh dịch lại không có tinh trùng hoặc số lượng rất ít. Trên các mẫu sinh thiết, mô học tinh hoàn không bình thường, tế bào dòng tinh thiểu sản và hầu như không trưởng thành, ngoài ra còn xơ hoá ống sinh tinh (Baghdassarian và cộng sự, 1975) (10). Ngoài ra, đôi khi một số người vẫn có khả năng sinh sản. Nồng độ các hormon hướng sinh dục và testosteron trong máu thường trong khoảng bình thường (Ismail và cộng sự, 1968) (64); (Lundberg và Helstrom 1970) (75). Tuy vậy cũng có thể FSH trong máu cao ở những bệnh nhân rối loạn trầm trọng chức năng tinh hoàn. Tinh hoàn dị dạng trong bệnh nhân này không dễ thay đổi bằng liệu pháp điều trị.

• Rối loạn XX

Đàn ông mang nhiễm sắc thể giới tính XX (Hội chứng đảo ngược giới tính) thường bé nhỏ, thiểu năng thần kinh và có thể kết hợp với hypospadias (De la Chapelle, 1981) (42). Khám thấy hai tinh hoàn bé, mật độ chắc, dương vật bình thường hoặc nhỏ và xét nghiệm không thấy tinh trùng trong tinh dịch. Trên mẫu sinh thiết tinh hoàn thể hiện xơ hoá ống sinh tinh, đây là hậu quả của tăng LH, FSH nhưng testosteron lại thấp (Perez-Palacios và cộng sự, 1981) (89). Tuy Kariotype thể hiện nhiễm sắc thể 46 là XX đầy đủ, nhưng bản đồ sinh học phân tử lại cho rằng những phần của nhễm sắc thể Y cũng có ở các bệnh nhân này.

• Hội chứng Noonan (Noonan’s syndrome)

Phenotypic của các bệnh nhân này tìm thấy tương tự hộichứng Turner (XO). Dấu hiệu lâm sàng: bệnh nhân có vóc dáng nhỏ, khoảng cách giữa các bộ phận trên cơ thể xa nhau, cổ bạnh, vị trí hai tai thấp hơn bình thường, cẳng tay cong ra, sa mi mắt và có các dị dạng tim mạch (Collins và Turner, 1973) (29). Tật tinh hoàn ẩn kết hợp với tăng nồng độ các hormon hướng sinh dục là dạng hay gặp. Tuy vậy các androgen cũng làm cho bệnh nhân phát triển đầy đủ đặc tính sinh dục phụ. Bệnh này đến nay vẫn chưa có phương pháp điều trị để sinh sản. Phân tích nhiễm sắc thể Karyotype 46 XY.

• Nliững hất thường về nhiễm sắc thể khác

Người ta tìm thấy những bất thường về nhiễm sắc thể ở đàn ông đã sinh sản mà không mắc bệnh Klinefelter hoặc hội chứng XYY. Sự chuyển đổi vị trí của các nhiễm sắc thể thân (Somatic chromosom) kết hợp với số lượng tinh trùng ít (Kjessler, 1974) (70). Ngoài ra, các mẫu sinh thiết tinh hoàn ở đàn ông có số lượng tinh trùng ít thể hiện bất bình thường về gián phân giảm nhiễm sắc thể của các tế bào dòng tinh, nhưng các Karyotype ngoại vi lại bình thường (Hulten và cộng sự, 1970) (63);

(Koulischez và Schoysman, 1974) (72). Mẫu sinh thiết tinh hoàn của bệnh nhân bị hội chứng Down, tế bào dòng tinh bất sản hoàn toàn hoặc không trưởng thành, nồng độ LH và FSH trong máu của các bệnh nhân này cao hon bình thường (Campbell và cộng sự, 1982) (21).

Những bất thường về Karyotype được xác định ở vợ những người đàn ông bị xảy thai thường xuyên. Các dị dạng phân bào nguyên nhiễm và phân bào giảm nhiễm tìm thấy trong tế bào máu ngoại vi cũng như trong tổ chức tinh hoàn (Blumberg và cộng sự,(16); (Fortuny và cộng sự, 1988) (45).

Vô sinh do thương tổn tinh hoàn

• .Tật không tinh hoàn hai bên (Bilateral Anorchia)

Đây là bệnh của những người mà gen học xác định là đàn ông (Đôi nhiễm sắc thể giới tính 46 XY) nhưng không sờ thấy tinh hoàn, họ vẫn có đầy đủ các đặc tính sinh dục phụ ở tuổi trưởng thành, có nghĩa là các bệnh nhân này có tổ chức nhu mô tinh hoàn chế tiết ra các androgen. Bệnh thường được gọi là hội chứng “vanishing testis syndrome”. Người ta cho rằng tinh hoàn thoái triển sau thụ thai khoảng 140 ngày kết hợp với phenotype nam. Các bệnh nhân này thường có LH và FSH trong máu cao.

• Tật tinh hoàn không xuống bìu (Cryptorchidism)

Theo y văn, có nghĩa là không sờ thấy tinh hoàn 1 hoặc 2 bên trong bìu (Cendron M., Keating M.A. và Hoff D.S., 1989) (24). Tinh hoàn không xuống bìu được giải thích do 2 cơ chế, cơ học và hormon, do rối loạn trục đổi thị tuyến yên (Canlorbe và cộng sự, 1974) (22).

Bệnh chiếm khoảng 3% ở trẻ sơ sinh nhưng vẫn mang đầy đủ tính cách đàn ông. Khi trẻ một năm, tỷ lệ bệnh giảm xuống còn 1% và đến tuổi trưởng thành chỉ còn 0,8%, như vậy nếu bị bệnh này thì sau 1 tuổi tinh hoàn khó có thể tiếp tục đi xuống bìu. 2/3 số ca là 1 bên và 1/3 là 2 bên. Đến tuổi trưởng thành, số lượng tinh trùng thường trong khoảng 12-20 X 10⁶/ml, chiếm khoảng 50% ở những bệnh nhân có tinh hoàn không xuống bìu 2 bên và 30% một bên (Lipshultz, 1976) (74).

Sinh thiết tinh hoàn thấy tăng tế bào Leydig, trẻ dưới 6 tháng tuổi, biểu mô mầm của tế bào dòng tinh trong giới hạn bình thường. Khi trên 2 tuổi bắt đầu có rối loạn của biểu mô mầm, khoảng 38% tế bào mầm dòng tinh biến mất. Tinh hoàn càng sâu trong ổ bụng thì rối loạn mô học càng trầm trọng, khoảng 20-40% tinh hoàn không xuống bìu ở trong ống bẹn hoặc trước bìu và 90% tinh hoàn trong ổ bụng (Hadziselimovic, 1983) (54). Chính vì vậy mà nên điều trị khi trẻ 12 tháng tuổi, lúc này tinh hoàn ít bị thương tổn, tỷ lệ sinh sản theodõi lâu dài sau phẫu thuật cao (Cendron và cộng sự, 1989) (24); (Lipshultz, 1976) (74).

• Giãn tĩnh mạch thừng tinh (Varicocele)

Đây là tình trạng bệnh lý biểu hiện giãn và xoắn thành từng búi của tĩnh mạch tinh hoàn đoạn trong thừng tinh, là trạng thái thứ phát do tăng áp lực tĩnh mạch. Bệnh chiếm tỷ lệ 15% trong quần thể nam và 35% trong nhóm vô sinh nam thứ phát, 81% vô sinh nam nguyên phát. Nhìn chung bệnh chiếm tỷ lệ khoảng 30% vô sinh nam (Aafjes và Vander Vijver, 1986) (3); (Cockett và cộng sự, 1979) (28); (Dubin và Amelar, 1971) (38); (Hendry và cộng sự, 1973) (59); (Johnson, 1975) (66); (Marks và cộng sự, 1986) (78): (Rodriguez-Rigau và cộng sự, 1978) (91).

Giãn tĩnh mạch tinh bên trái nhiều hơn bên phải và chiếm tỷ lệ khoảng 90% trong khi bên phải chỉ 10%. Người ta cho rằng sở dĩ có hiện tượng này do sự khác biệt về giải phẫu của tĩnh mạch tinh hai bên gây ra. Máu từ tĩnh mạch tinh trái đổ trực tiếp vào tĩnh mạch thận trái, tĩnh mạch tinh phải đổ vào tĩnh mạch chủ bụng, ngoài ra hiện tượng không có van tĩnh mạch tinh bên trái thường gặp hơn bên phải (Ahlberg và cộng sự, 1966) (5). về phương diện giải phẫu có điều đáng lưu ý là tĩnh mạch thận trái nằm giữa “gọng kìm” động mạch mạc treo tràng trên và động mạch chủ bụng, hậu quả là làm tăng áp lực của hệ thống tĩnh mạch tinh trái gây giãn tĩnh mạch tinh (Coolsaet, 1980) (30).

Giãn tĩnh mạch tinh được chia thành nhiều mức độ.

Độ I: chỉ sờ thấy bằng thủ thuật gắng sức hay chặn đường thoát của tĩnh mạch tinh 2 bên bằng chèn ngón tay vào lỗ bẹn ngoài (thủ thuật của Valsalva).

Độ II : Sờ thấy các búi tĩnh mạch giãn rõ.

Độ III: Nhìn rõ từng búi tĩnh mạch giãn dưới da bìu.

Vô sinh trong giãn tĩnh mạch tinh có nhiều yếu tố, trong đó nhiệt độ cao tại tinh hoàn là điều đáng chú ý. Người ta cho rằng sở dĩ giãn tĩnh mạch tinh có thể gây vô sinh bởi vì bệnh nhân bị giãn tĩnh mạch tinh có nhiệt độ taị bìu hơn 0,6° c so với cơ thể và nhiệt độ trong tinh hoàn cao hơn 0,78° c so với nhiệt độ ở bìu, ngược lại người bình thường nhiệt độ trong tinh hoàn lại thấp hơn ở bìu 0,5° c. Nhiệt độ cao đã ảnh hưởng tới sinh tinh và chất lượng tinh dịch(Zorgniotti và MacLeod 1973)( 100). Mieusset và cộng sự (1989X85) nhận thấy ở những người có số lượng tinh trùng thấp thì nhiệt độ trong tinh hoàn cao hơn những người có số lượng tinh trùng cao. Nội tiết tố hướng sinh dục và testosteron trong máu thường không thay đổi, tuy vậy một số lượng FSH tăng cao.

Về mô học : Thời gian mắc bệnh kéo dài sẽ làm cho kích thước tinh hoàn nhỏ lại và gây rối loạn sinh tinh. Bệnh nhân bị bệnh độ 2 và 3 có dấu hiệu thiểu năng sinh tinh, mô kẽ xơ hoá, ống sinh tinh xơ hoá, biểu mô mầm bong ra thậm chí mất hết. về siêu cấu trúc thì tăng liên kết giữa các tế bào Sertoli, tăng hạt mỡ trong tương bào.

Điều trị giãn tĩnh mạch tinh bằng cách thắt hoặc làm tắc các tĩnh mạch tinh bị giãn. Một số phương pháp phẫu thuật như ngoài phúc mạc, trong ống bẹn (phẫu thuật thường quy hay vi phẫu), phẫu thuật nội soi hoặc làm tắc mạch bằng bóng hay vòng xoắn dưới sự hướng dẫn trực tiếp của Xquang. Kết quả phẫu thuật thường cải thiện quá trình sinh tinh và chất lượng tinh trùng trong tinh dịch khoảng 70% các trường hợp, nhưng có thai chỉ khoảng 40-50% (Brown 1976)(20); Charly và Baum 1968(25); Cockett và cộng sự 1979(27); Dubin và Amelar 1977(38); Glezerman và cộng sự 1976(49); Gunter 1975(53); Hanley 1962(56); Mark 1986(78).

• Hội chứng chỉ có tế bào Sertoli

Nguyên nhân của hội chứng bệnh vẫn chưa được biết. Bệnh nhân thường có tinh hoàn 2 bên teo nhỏ, mật độ mềm, tinh dịch đồ không có tinh trùng. Nhưng các đặc tính sinh dục nam phát triển bình thường. Các ống sinh tinh được nối với nhau bởi các tế bào Sertoli, hoàn toàn không thấy tế bào dòng tinh nhưng mô kẽ lại bình thường(Rothmon và cộng sự 1982). Nồng độ FSH không bao giờ tăng cao bởi vì không có mô mầm; LH, testosteron bình thường hoặc tăng nhẹ.

Vô sinh do rối loạn trương lực cơ

Bệnh cản trở giãn cơ sau khi co thắt. Ngoài ra bệnh nhân còn hói sớm, đục nhân dưới màng bọc. Teo tinh hoàn gặp khoảng 80% bệnh nhân(Drucker và cộng sự 1963)(37).Thương tổn tinh hoàn thường xuất hiện khi đã trưởng thành, hình dạng tế bào Leydig không điển hình, các ống sinh tinh xơ hoá nặng. Những trường hợp FSH trong máu cao thường kết hợp teo ống sinh tinh.

Vô sinh do các bất thường androgen

Các androgen hoạt động bằng cách khuyếch tán chủ động vào tế bào chuyển thành dihydrotestosteron rồi gắn vào các thụ cảm androgen trong tương bào. Chất này đi vào nhân tế bào tương tác với chất cơ bản của nhân kích thích sinh tổng hợp RNA thông tin (m RNA). Những bất thường của chu trình này gây ra các hội chứng kháng lại androgen.về Karotyp các bệnh nhân này vẫn có nhiễm sắc thể giới tính 46 XY. về phenotyp có thể là hiện tượng lưỡng tính giả (Pseudohermaphroditism) hoặc hoàn toàn là con trai nhưng vô sinh. Aiman và cộng sự (1979)(6) đã chứng minh nhóm đàn ông có phenotyp bình thường mà không có hoặc rất ít tinh trùng trong tinh dịch bị thiếu hẳn các thụ cảm androgen. Các bệnh nhân này có nồng độ LH và testosteron và trong máu cao nhưng các dấu hiệu lâm sàng thể hiện hoạt tính của testosteron lại không rõ ràng. Trên lâm sàng dựa vào mức độ thiếu hụt các thụ cảm androgen, người ta xếp bệnh nhân vào các nhóm sau

• Nữ tính hoàn toàn
• Nữ tính không hoàn toàn, hội chứng Lub thể hiện giới tính nữ nhưng chỉ phát triển một phần ống Wolf, lông mu, lông nách biến mất.
• Hội chứng Reifenstein : bị tật hụt lỗ đái rất thấp (Hypospadias), miệng sáo mở vào trong vùng đáy chậu-bìu, kèm tật bìu xẻ đôi hoàn toàn hoặc một phần.
• Là đàn ông nhưng không có tinh trùng trong tinh dịch
• Là đàn ông nhưng vể bề ngoài không có các dấu hiệu sinh dục phụ cảm của nam giới.

Vô sinh do các tác nhân gây rối loạn androgen

Các tác nhân vật lý và hoá học có thể làm thương tổn biểu mô mầm tinh.Trong giai đoạn phân chia tế bào, các chất này rất dễ đi vào biểu mô mẩm. Ngoài ra sinh tinh lại phụ thuộc vào chu trình androgen. Các chất kết hợp với androgen có thể tác động xấu tới quá trình sinh sản (67).

• Hoá trị liệu

Một số tác nhân dùng trong hoá trị liệu có tác động xấu đến sinh tinh. Các hoá chất dễ dàng đi vào tế bào trong giai đoạn nguyên bào tinh và tinh bào khi tế bào dòng tinh đang phân chia. Còn giai đoạn không phân chia nữa (tiền tinh trùng, tinh trùng trưởng thành) thì các hoạt chất ít đi vào được. Các hoá chất tác động xấu tới quá trình sinh tinh như nitrogen mustard, adriamycin, Busafal, procarbazin và vinca alkaloid. Nhiều nghiên cứu đã xác nhận có rất nhiều dược phẩm tác động đến sinh sản, đặc biệt là kháng sinh. Một số thuốc xác định tác động xấu tới chu trình sinh tinh (bảng 5.1).

Những thuốc có khả năng gây thương tổn tinh hoàn như các chất Alkylating và procarbazin (Waxman, 1983) (97). Những bệnh nhân hồi nhỏ bị bệnh Hodgkin, điều trị MOPP (Methotrexate Oncovin Procarbamin Prednisolon) và COPP (Cyclophosphamid – cytoxan – Oncovin Procarbamin và Prednisolon) kéo dài, sau này có khoảng 80-100% vô sinh. Những bệnh nhân không bị Hodgkin hạch hay leukemia lại ít thấy tác động trầm trọng đến khả năng sinh sản của các thuốc này. Khoảng 50-60% quá trình sinh tinh vẫn tiếp diễn ở những người điều trị PVB, PVP, POMP, ACE (Drasga và cộng sự(36) ; Fossa và cộng sự 1985 (47) ; Hendry và cộng sự 1983 (59) ; Mijman và cộng sự 1987 (86). Sau khi ngừng thuốc một năm, quá trình sinh tinh vẫn chưa hồi phục, phải mất vài năm số lượng tinh trùng mới đạt được mức độ tối đa.

• Vô sinh do nhiễm độc tia xạ (Radiation)

Do phân chia tế bào ở cường độ cao, biểu mô mầm rất nhạy cảm với tia xquang. Các tiền tinh trùng không nhạy cảm bằng tinh nguyên bào hoặc tinh bào. Tuy sau xạ trị nồng độ testosteron trong máu vẫn bình thường, FSH tăng nhưng trở lại bình thường khi sinh tinh hồi phục. Nếu xạ trị liều 18rad, sinh tinh hồi phục sau 12 tháng, liều 50 rad hoặc lớn hơn sẽ gây hậu quả không tinh trùng trong tinh dịch. Nếu liều 200-300rad phải sau 30 tháng, liều 400-600rad cần 3 năm thì quá trình sinh tinh mới hồi phục (Clifton và Bremner, 1983) (26) cho biết chất liệu pháp xạ trị có thể làm giảm khả năng sinh sản khỏng 25%. Trên thực nghiệm chuột, Delic và cộng sự (1986) (36) sử dụng androgen trước khi hoá trị liệu, thì sinh tinh vẫn tiếp tục. Sau xạ trị hay hoá trị liệu 2 năm, bệnh nhân không nên mang thai.

Vô sinh do cấu trúc bất thường của tinh trùng

Sử dụng kính hiển vi điện tử, cho phép chúng ta nghiên cứu siêu cấu trúc của tinh trùng. Qua kỹ thuật này chúng ta xác định được những bất thường ở từng phần, đầu, thân, cổ và đuôi của tinh trùng. Các sợi trục có thể không đầy đủ hay các thành phần tạo sợi trục bị thiếu. Sự bất thường về sợi trục có thể làm cho khả năng chuyển động của tinh trùng bị thay đổi. Nhờ có kính hiển vi điện tử mà phát hiện được trường hợp tinh trùng không có lông chuyển, nguyên nhân làm cho tinh trùng không chuyển động, gây vô sinh mà trước đây không giải thích được. Người bị bệnh này thường phối hợp với hiện tượng không lông chuyển trong đường hô hấp, và được gọi là hội chứng không lông chuyển (immotile cilia syndrome) (Elission và cộng sự 1977) (40). Những thiếu hụt ở đầu tinh trùng, như không có acrosom, làm cho đầu tinh trùng tròn trùng trục, đây là bệnh mang tính gia đình, di truyền kiểu đa gen. Tinh trùng ở các bệnh nhân này không có khả năng thụ thai vì không xuyên qua vùng trong suốt của trứng (Flocke-Gerloff và cộng sự 1984) (44) ; (Kullander và Rousing, 1975) (73). Đôi khi bất thường ở cổ làm cho thân và đầu tinh trùng như tách rời nhau, đây là bệnh bẩm sinh (64).

Vô sinh do viêm tinh hoàn

Bị bệnh quai bị sau tuổi dậy thì gây viêm tinh hoàn hai bên khoảng 30%, có nghĩa là 30 người bị quai bị thì 10 người bị viêm tinh hoàn 2 bên (Beard và cộng sự 1977) (13), (Werner, (1950) (98). Teo tinh hoàn kéo dài có thể xuất hiện sau bị bệnh vài tháng hoặc vài năm. về bệnh học, có viêm phù nề đường tiêu hoá, xâm nhập bạch cầu đơn nhân. Teo tinh hoàn có thể là hậu quả của viêm ống sinh tinh (Bailew và Masters 1954) (1). Viêm tinh hoàn hai bên nặng có thể gây hậu quả sinh dục do thiểu năng hormon hướng sinh dục và kèm theo chứng to vú. Bệnh giang mai có thể ảnh hưởng đến tinh hoàn và mào tinh hoàn gây viêm lan toả mô kẽ, kết hợp viêm nội mạc và hình thành các gồm giang mai. Bệnh lậu và phong (leprosy) không được điều trị cũng là nguyên nhân gây vô sinh do viêm tinh hoàn.