Chẩn Đoán Và Điều Trị Viêm Não Cấp Do Herpes Simplex Ở Người Lớn

Chẩn Đoán Và Điều Trị Viêm Não Cấp Do Herpes Simplex Ở Người Lớn

Viêm não siêu vi (VNSV) là một biểu hiện không thường gặp của nhiễm siêu vi ở người. Tuy nhiên, Viêm não siêu vi là một cấp cứu nội khoa, tiên lượng tùy thuộc vào tác nhân gây bệnh. Mặc dù chẩn đoán điều trị Viêm não siêu vi còn hạn chế, nhưng việc chẩn đoán nhanh, chính xác và điều trị đặc hiệu giúp cải thiện tử vong cũng như giảm mức độ tổn thương não.

Bệnh não: là sự rối loạn ý thức kéo dài ít nhất 24 giờ (bao gồm ngủ gà, rối loạn nhân cách, hành vi…)

Viêm não: là bệnh não có kèm ít nhất 2 trong các triệu chứng sau: Sốt ≥ 37,5oC; co giật; dấu thần kinh khu trú; Tế bào Dịch não tủy > 5/mm3; hoặc các kết quả hình ảnh học bất thường đặc trưng (CT hoặc MRI).

CHẨN ĐOÁN VIÊM NÃO CẤP

Nghi ngờ đến viêm não cấp ở một BN có sốt với đau đầu, rối loạn ý thức và rối loạn chức năng não lan toả.

Rối loạn chức năng não bao gồm 4 loại: 1) Rối loạn nhận thức (RL trí nhớ cấp); 2) RL hành vi (RL định hướng, ảo giác, loạn thần, thay đổi nhân cách, kích động); 3) Bất thường thần kinh khu trú (mất định danh, RL ngôn ngữ, liệt ½ người, bán manh…); và 4) Co giật.

Chẩn đoán xác định viêm não dựa vào hình ảnh học, Dịch não tủy và vi khuẩn học. Tuynhiên cần quan tâm đến chẩn đoán phân biệt với viêm não tuỷ lan toả (ADEM) và các bệnh não khác (Encephalopathy) (Bảng 1)

Nguyên nhân: mặc dù phương pháp PCR giúp xác định nhiều loại virus gây bệnh, nhưng đến nay vẫn lên đến 70% trường hợp viêm não không xác định được siêu vi đặc hiệu ( Clin. Infect. Dis. 2003; 36:731–742).

Do đó mục đích chính của xác định nguyên nhân gây viêm não là tìm những tác nhân có thể điều trị được như HSV.

Bảng 1:Phân biệt Viêm não do nhiễm, ADEM và bệnh não

	Viêm não siêu vi	ADEM	Bệnh não
Tuổi	mọi tuổi	Tuổi trẻ	Mọi tuổi
Vùng dịch tể	có	Có thể	Có bệnh cơ bản trước như bệnh gan, suy thận..
Sốt	Lúc khởi bệnh	Hiếm (nhưng có tiền sử sốt siêu vi hoặc chủng ngừa trước khi biểu hiện thần kinh vài ngày – vài tuần)	hiếm (trừ nguyên nhân nhiễm trùng hoặc nhiễm độc toàn thân mà không có viêm não (vd: bệnh não do nhiễm độc, sốt rét thể não)
Đau đầu	Thường gặp	Thường gặp	Hiếm
TC thần kinh	Thường chỉ triệu chứng ở đại não	Nhiều nơi (Tk thị, tuỷ sống, não, tiểu não)	Không dấu định vị thần kinh
Co giật	Thường	Hiếm	Hiếm
MRI	Tổn thương chất xám (chủ yếu) và chất trắng lan toả hoặc khu trú	Tổn thương chất trắng lan toả nhiều ổ với T1 giảm, T2 tăng và bắt Gd cùng tuổi	Tổn thương lan toả đối xứng hoặc bình thường
EEG	Sóng chậm khu trú; Sóng động kinh	Sóng chậm khu trú; Không có sóng động kinh	Sóng chậm lan toả; Không có sóng động kinh
DNT	Bất thường	Bất thường, chuỗi oligoclonal (+)	Bình thường (bất thường sinh hoá tương ứng đi kèm)
Bằng
chứng VK học	(+)	(-)	(-)

VIÊM NÃO CẤP DO HERPES SIMPLEX (HSE) Ở NGƯỜI LỚN

Đặc trưng bởi viêm não hoại tử khu trú cấp tính với việm và phù mô não.

Là viêm não đơn phát cấp tính thường gặp nhất ở Mỹ.

2000 trường hợp VN mỗi năm, khoảng 106 dân (Infectious diseases of the nervous system. Oxford: Butterworth-Heinemann, 2000:445–80).

Bệnh có thể gặp ở bất kỳ tuổi nào, tuy nhiên đỉnh cao là dưới 20 và trên 40 tuổi. Kiểu phân bố 2 đỉnh theo tuổi này có thể phản ánh nhiễm trùng nguyên phát ở nhóm người trẻ và tái hoạt hoá HSV tiềm ẩn ở nhóm người lớn tuổi.

Bệnh có thể gặp bất kỳ mùa nào cũng như bất kỳ nơi nào trên thế giới.

HSE hầu hết là do HSV-1 (96%). Đây cũng là tác nhân thường gây tổn thương niêm mạc miệng. Tuy nhiên hiếm khi HSV-1 gây tổn thương não và niêm mạc miệng cùng lúc.

Tỉ lệ tử vong lên đến 70% nếu không điều trị đặc hiệu (N Engl J Med 1977; 297:289–94). 97% số người sống có di chứng. Đây là tác nhân gây viêm não có dự hậu rất xấu. (Baringer 2000)

SINH BỆNH HỌC

Hai cơ chế

	Nhiễm trùng tiên phát	Nhiễm trùng thứ phát sau tái hoạt hoá
Tuổi	Trẻ em và người trẻ	lớn
Tỉ lệ mắc	1/3	2/3
Cơ chế (giả thuyết)	Nhiễm HSV-1 khởi đầu từ hầu họng-mũi, rồi xâm nhiễm đến hành khứu, đến thùy thái dương trong và thùy trán-ổ mắt	Nhiễm HSV-1 từ hầu họng rồi lan đến hạch cảm giác sinh ba và tiềm ẩn ở đó. Sau đó, virus tái hoạt hoá lan ra mặt gây Herpes môi, lan lên hố sọ giữa và trước gây HSE
Bằng chứng nhiễm HSV trước đó (HSV antibody)	(-)	(+)
Ý NGHĨA lâm sàng, chẩn
đoán, điều trị và tiên lượng	Giống nhau

LÂM SÀNG VIÊM NÃO CẤP DO HERPES SIMPLEX (HSE) Ở NGƯỜI LỚN

Giống các loại viêm não khác: Tiến triển vài ngày với sốt, đau đầu, co giật, lú lẫn, lơ mơ, hôn mê.

Khởi đầu thường xuất hiện các triệu chứng gợi ý tổn thương phần dưới-trong của thùy trán và thùy thái dương: Ảo giác khứu giác, vị giác, asomia, động kinh thái dương, rối loạn nhân cách, hành vi, hoặc sảng, mất ngôn ngữ trước khi tiến triển nặng đến mất ý thức.

Đây là đặc điểm gợi ý chứ không đặc hiệu cho HSE. Trong một nghiên cứu, 24% Viêm não khu trú là do HSE, tuy nhiên không có viêm não lan toả nào là do HSE (NEUROLOGY 2006;66:75–80)

HÌNH ẢNH HỌC

Thực hiện đầu tiên khi nghi ngờ viêm não.

Cung cấp thông tin đánh giá nhiễm trùng hệ thần kinh TW nhưng thường không đặc hiệu. Phát hiện sau khởi phát triệu chứng 2-4 ngày.

MRI nhạy hơn CT trong việc phát hiện sớm những sang thương trên não do HSE (Neurologist 2000;6:145–59.)

Tổn thương gợi ý chẩn đoán: T1 giảm và T2 tăng ở chất xám thùy thái dương trong và thùy trán ổ mắt, có thể có xuất huyết kèm theo, thường không đối xứng. Ngoài ra tổn thương có thể lan đến thùy đảo và hồi góc, có thể bắt Gado màng não và các hồi não.

MRI bình thường trong khoảng 10% BN HSV-PCR (+). Nhưng số còn lại đều có tổn thương thùy thái dương (90%)

DỊCH NÃO TUỶ (DNT)

Nên luôn luôn thực hiện sau hình ảnh học để loại trừ khả năng phù não có thể gây tụt não.

Giống các loại viêm não khác:

Bạch cầu: tăng (10-200/mm3; hiếm khi >500/mm3), đa số Lymphocyte. Trong giai đoạn sớm có thể Neutrophil ưu thế. 3-5% trường hợp Dịch não tủy bình thường trong ngày đầu của bệnh, khí đó cần hực hiện lần 2 để xác định chẩn đoán.

Hồng cầu: có thể gặp, kèm tặng billirubin-DNT do tiến triển xuất huyết của tổn thương não, tuy nhiên ít có giá trị để chẩn đoán phân biệt với các loại viêm não khác.

Đạm: tăng, thường 60-700mg% (80%), >800mg% rất hiếm

Đường: bình thường. Đôi khi, Đường-DNT giảm <40mg%, dễ nhầm với viêm màng não lao, nấm.

EEG

Có ý nghĩa hạn chế.

Gợi ý nhiều HSE khi có sự hiện diện hoạt động sóng chậm không đặc hiệu trong 5-7 ngày đầu của bệnh, tiếp theo sau là sóng nhọn kịch phát hoặc phức hợẳc pha ưu thế ở các điện cực thái dương. Vài BN có biểu hiện phóng điện dạng động kinh bên từng đợt (PLEDs) 2-3Hz ở thùy thái dương.

Gặp khoảng 80% bệnh nhân HSE

Thường thấy ở ngày thứ 2-14 của bệnh

Tuy nhiên, EEG không đặc hiệu cho HSE

XÁC ĐỊNH TRỰC TIẾP HSV

Sinh thiết não (STN)

Trước những năm 90, STN là tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán vì độ nhạy và đặc hiệu rất cao (lần lượt 95% và 99%)

Tuy nhiên, hiện ít được sử dụng vì là test xâm lấn và sự có sẳn của kỹ thuật PCR. Ngày nay, sinh thiết não và cấy virus chỉ dành cho những trường hợp khó chẩn đoán hoặc hiếm.

Cấy tìm HSV trong Dịch não tủy: tỉ lệ (+) thấp (< 5%)

KỸ THUẬT PCR XÁC ĐỊNH HSV-DNA TRONG DỊCH NÃO TỦY

Hiện được xem là tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán viêm não

Giúp chẩn đoán viêm não HSV trong vài ngày đầu của bệnh.

Độ nhạy: 98%

Độ đặc hiệu: 94-99%

Giá trị dự đoán (+): 95%

Giá trị dự đoán (-): 98% (J Infect Dis 1995;171: 857-63; Am. J. Med. 1998; 105:287–295).

HSV-PCR có thể âm tính giả khi thử trong vòng 1-3 ngày sau khởi bệnh, hoặc sau điều trị acyclovir 10-14 ngày. Vì thế, PCR (-) cũng chưa loại trừ chẩn đoán mà chỉ làm giảm khả năng chẩn đoán. Do đó cũng cần tìm kháng thể đặc hiệu HSV trong Dịch não tủy vì hầu hết các trường hợp kháng thể dương tíng sau 2 tuần khởi bệnh (Scand. J. Infect. Dis. Suppl. 1993 ;89:3–62.) HSV-PCR định lượng: có ý nghĩa tiên lượng HSE. Tử suất và bệnh xuất cao hơn ở nhóm > 100 HSV-DNA copies/mm3 Dịch não tủy (J Clin Microbiol 1998;36: 2229–2234).

XÁC ĐỊNH KHÁNG THỂ ĐẶC HIỆU HSV

Đây là xét nghiệm cần làm cùng lúc với kỹ thuật PCR.

Thường sau khởi bệnh >1 tuần mới định lượng được, do đó không có ý nghĩa trong chẩn đoán sớm HSE chỉ có ý nghĩa chẩn đoán hồi cứu hoặc trường hợp bệnh nhân đến trễ và PCR âm tính.

Có thể có phản ứng chéo với các virus khác nên độ đặc hiệu và độ nhạy thấp (# 80%).

Có 2 cách Xác định kháng thể

Tính chỉ số HSV-IgG của Dịch não tủy/Hthanh

Hiệu giá kháng thể HSV-IgG

Chẩn đoán xác định khi:

IgM (+) trong Dịch não tủy (Burke et al., 1985).

Hoặc tỉ số IgG Dịch não tủy/HT >20 hoặc hiệu giá kháng thể IgG đặc hiệu trong Dịch não tủy tăng ≥ 3 lần sau 2 tuần và không có hiện diện của các kháng thể khác.

Chẩn đoán có khả năng khi:

Có sự chuyển dạng huyết thanh hoặc hiệu giá nồng độ kháng thể IgG đặc hiệu trong huyết thanh tăng ≥ 3lần.

Hoặc chỉ có HSV-IgM (+) trong huyết thanh mà không có các loại khác.

Hoặc có sự hiện diện của Herpes da đi kèm triệu chứng thần kinh mà không có bằng chứng của các tác nhân khác.

Ít có giá trị chẩn đoán:

Phân lập virus trong phân, nước tiểu, họng, máu cũng như huyết thanh học như chuyển dạng huyết thanh cũng như IgM huyết thanh ít có giá trị.

Đo kháng thể HSV-IgG trong huyết thanh không có giá trị cho chẩn đoán HSE cấp. Tuy nhiên, ở trẻ em và người trẻ, chúng giúp phân biệt nhiễm HSV tiên phát hay tái hoạt. (Herpes 2004)

CHẨN ĐOÁN VIÊM NÃO CẤP DO HERPES SIMPLEX (HSE) Ở NGƯỜI LỚN

Đầu tiên là nghi ngờ trên lâm sàng

Hỗ trợ chẩn đoán bằng Dịch não tủy, hình ảnh học, EEG

Xác định chẩn đoán bằng PCR của HSV-DNA hoặc kháng thể đặc hiệu.

Nếu HSV-PCR trong Dịch não tủy (-) và các yếu tố khác (Lâm sàng, Dịch não tủy, hình ảnh, EEG) đều bình thường hết thì khả năng HSE là rất thấp (<1%)

Nếu HSV-PCR trong Dịch não tủy (-) mà các yếu tố khác (Lâm sàng, Dịch não tủy, hình ảnh, EEG) đều gợi ý HSE thì khả năng HSE là # 5%. Do đó vẫn không loại trừ hoàn toàn HSE (HERPES 11 Supplement 2 2004)

Tóm lại, Việc chẩn đoán xác định bằng CLS không đủ để làm giảm tử suất do HSV, mà quan trọng nhất là khởi đầu điều trị Acyclovir giúp giảm tử suất từ 70% xuống còn 6-19%. Thật vậy, điều trị sớm acyclovir trong những trường hợp nghi HSE (không đợi chẩn đoán xác định) nhằm cải thiện tiên lượng, nhưng lại tạo ra việc điều trị quá mức những BN viêm não không do HSV, cũng như không quan tâm đúng mức đến những nguyên nhân khác có thể trị được.

ĐIỀU TRỊ ĐẶC HIỆU

Vì chỉ định sớm thuốc kháng virus ACYCLOVIR làm giảm đáng kể bệnh suất và tử suất ở bệnh nhân HSE nên điều trị kháng HSV được khởi đầu ngay khi nghi ngờ viêm não Herpes dựa vào lâm sàng, Dịch não tủy và hình ảnh học phù hợp trong khi đợi kết quả huyết thanh học và PCR.

Liều dùng:

Liều chuẩn Acyclovir 10mg/kg IV mỗi 8 giờ x 14-21 ngày. Trong những trường hợp nặng, suy giảm miễn dịch, thời gian điều trị có thể dài hơn 21 ngày. (Mayo clin Proc 1999; 74: 1266-1283).

Vài tác giả đề nghị dung acyclovir IV liều cao cho BN HSE cấp. Liều là 15-20mg/kg mỗi 8 giờ. Chưa có thử nghiệm nào so sánh liều này với liều chuẩn ở người lớn. Chỉ có một nghiên cứu sử dụng liều cao ở sơ sinh và gợi ý là an toàn (Pediatrics 2001, 108:230-238). Tuy nhiên, tác dụng phụ độc thận sẽ cao hơn khi dung cho người lớn.

Chống chỉ định:

Mối quan tâm hang đầu khi dùng acyclovir là độc thận, do đó bù dịch trước truyền acyclovir là rất quan trọng. Tốc độ truyền tùy từng BN, nhưng không nên truyền quá nhanh <1giờ. Ở những BN suy thận, cần điều chỉnh liều theo độ lộc cầu thận. Tùy trường hợp có thể ngưng tạm thời, tuy nhiên vì bệnh có thể đe doạ tính mạng, việc dùng lại và điều chỉnh liều là cần thiết.

Tránh dùng đồng thời các thuốc độc thận.

Tác dụng phụ:

Suy thận, đặc biệt dễ xảy ra ở BN thiếu nước, suy thận trước đó và truyền tốc độ nhanh.

Viêm tĩnh mạch

Bảng 2: Điều chỉnh liều acyclovir cho BN suy thận

Creatinin clearance(mm/p)	Liều đề nghị (%)	Khoảng cách liều (giờ)
> 50 25 – 50 10 – 25 0 – 10	100 100 100 50	8 12 24 24

Trong trường hợp nghi ngờ HSE mà PCR/DNT (-) thì vẫn tiếp tục dùng acyclovir và thử lại PCR/DNT lần 2 trong vòng 5 ngày sau điều trị.

Việc ngừng ACYCLOVIR được xem xét khi HSV-PCR trong Dịch não tủy lấy sau khởi bệnh >72giờ âm tính và các đặc điểm lâm sàng và CLS không hỗ trợ cho chẩn đoán.

ĐIỀU TRỊ HỖ TRỢ

Chống phù não

TALNS sớm là 1 tiên lượng xấu

Vai trò của Corticoides trong HSE vẫn chưa rõ ràng (JNNP 2005;76:1469).

Kiểm soát co giật

Chống bội nhiễm

TIÊN LƯỢNG

Theo Franck Raschilas và cs (Clinical Infectious Diseases 2002; 35:254–60), 85 BN người lớn HSE được điều trị với Acyclovir, theo dõi 6 tháng:

13 BN (15%) chết: 7 do chính HSE, 6 do biến chứng nhiễm trùng bệnh viện

17 BN (20%) tàn phế nặng

24 BN (28%) tàn phế vừa

19 BN (23%) tàn phế nhẹ

12 BN (14%) phục hồi hoàn toàn

Các yếu tố dự đoán tàn phế nặng sau điều trị Acyclovir:

Tuổi > 30

Ý thức giảm GCS ≤ 6

Trì hoãn điều trị Acyclovir >4 ngày sau khởi bệnh.

Số lượng virus trên định lượng HSV-DNA PCR

Theo Whitley, điều trị sớm trong vòng 4 ngày sau khởi bệnh ở bệnh nhân tỉnh thì tỉ lệ sống > 90%. (Lancet 2002;359:507–14.)

TÁI PHÁT SAU ĐIỀU TRỊ

Tỉ lệ tái phát ở người lớn chưa được rõ (trẻ em 5-26%)

Thời điểm tái phát : 1 tuần – 3 tháng sau điều trị cải thiện đợt đầu (cần chẩn đoán phân biệt với ADEM).

Thường do dùng không đủ liều hoặc không đủ ngày.

Điều trị lại liều chuẩn acyclovir, nói chung là có hiệu quả.