Việc dùng quá liều acetaminophen chiếm đa phần các bệnh nhân ở phòng cấp cứu cũng như ở các phòng khám chăm sóc sức khoẻ ban đầu. Theo số liệu báo cáo hàng năm của Hội chống độc Mỹ (American association of poison control centers – AAPCC) và Hệ thống điều tra phơi nhiễm chất độc (toxic exposure surveillance system – TESS) năm 1994 có hơn 102.600 trường hợp uống các thuốc có chứa acetaminophen mà cần phải đến trung tâm chống độc để tư vấn hoặc điều trị. Trong số này trên 45% là trẻ em dưới 6 tuổi, khoảng 30% là người ở tuổi 20 hoặc lớn hơn và số trường hợp tử vong tổng cộng là 100 người bao gồm cả dùng acetaminophen và các thuốc kết hợp.
Dược động học
Acetaminophen hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hoá sau khi uống với liều điều trị. Nồng độ đỉnh trong máu đạt được khoảng 30 phút đến 1 giờ sau khi uống những chế phẩm giải phóng nhanh ở liều điều trị, nhưng cũng có thể tối 4 giờ mới đạt nồng độ đỉnh nếu uống với liều lớn. Nồng đỉnh có thể đạt được muộn hơn nếu uống với liều ngộ độc các chế phẩm có tác dụng chậm (như Tylenol Extended Relief Caplets). Ngay sau khi hấp thu, acetaminophen được phân phối tới toàn bộ môi trường nước trong cơ thể. Thuốc chỉ gắn với protein dưới 50%.
Acetaminophen được chuyển hoá ở gan (96%) và chỉ 2 – 4% được đào thải qua nước tiểu dưới dạng chưa chuyển hoá. Với liều điều trị, 90% các sản phẩm chuyển hoá của thuốc ở dưới dạng không độc và 10% là N- acetyl-p-berzoquinonimin và khi dùng quá liều thì chính N-acetyl – p-benzoquinonimin gây độc với gan. N- acetyl – p-benzoquinonimin nhanh chóng được liên hợp với glutathion để tạo thành một chất không độc. Các sản phẩm chuyển hoá được bài tiết ra nước tiểu cùng với một lượng nhỏ của thuốc dưới dạng chưa chuyển hoá.
Khi uống với liều lớn, làm tăng nồng độ N-acetyl – p-benzoquinonimin tăng. Khi mà khoảng 70% glutathion dự trữ bị tiêu hao, thì nồng độ N- acetyl – p-benzoquinonimin tăng, gây phá huỷ tế bào gan. Acetylcystein (Mucomyst), là thuốc hiện nay được dùng để điều trị ngộ độc do uống acetaminophen, nó có tác dụng do thay thế glutathion bị tiêu hao.
Chuyển hoá acetaminophen ở trẻ em dưới 6 tuổi khác so với trẻ lớn và người lớn. Có bằng chứng cho thấy với nồng độ acetaminophen độc trong máu thì sản phẩm chuyển hoá gầy độc với gan thấp hơn ở trẻ < 6 tuổi. Ở trẻ nhỏ chuyển hoá acetaminophen thành các sản phẩm không độc tăng, có thể tăng khả năng thay thế glutathion và tăng khả năng liên hợp với N- acetyl – p-benzoquinonimin
Biểu hiện lâm sàng
Trên lâm sàng ngộ độc acetaminophen biểu hiện bằng 4 giai đoạn :
Giai đoạn 1: Xuất hiện trong vòng 24 giờ sau khi uống thuốc; ở trẻ lớn và người lớn biểu hiện: buồn nôn, nôn, vã mồ hôi và mệt mỏi. Đối với trẻ dưới 6 tuổi, nôn thường xuất hiện sớm hơn và ở nồng độ acetaminophen trong máu thấp hơn. Men gan thường không tăng trừ những trường hợp có nguyên nhân khác gây rối loạn chức năng gan. Trường hợp nặng có thể hôn mê, thường xảy ra ở người uống với liều lượng rất lớn hoặc kèm theo các thuốc khác.
Giai đoạn 2: xảy ra trong vòng 24 – 48 giờ sau khi uống thuốc biểu hiện bằng các thay đổi về xét nghiệm cho thấy hoại tử và tổn thương gan. Aspartat transaminase (AST, SGOT), alamin transaminase (ALT, SGPT) và bilirubin trong máu bắt đầu tăng. Trong trường hợp nặng thời gian prothrombin (PT) kéo dài. Các triệu chứng điển hình gặp trong giai đoạn 1 như nôn, buồn nôn, vã mồ hôi và mệt mỏi giảm đi mặc dù đau hạ sườn phải có thể xuất hiện.
Giai đoạn 3: xảy ra từ 3 – 4 ngày kể từ sau khi uống thuốc, biểu hiện tổn thương gan rất nặng. Các triệu chứng buồn nôn, nôn và mệt mỏi lại xuất hiện. Đối với trường hợp nặng còn có thêm các triệu chứng như vàng da, lú lẫn, ngủ gà và hôn mê. Tổn thương tim, tuy và thận cũng có thể xảy ra. AST, ALT,bilirubin và thời gian prothrombin đạt giá trị cao nhất trong giai đoạn này, nhưng cũng có thể không hằng định. Mặc dù AST trong máu chỉ trên 1000 IU/L là được chẩn đoán nhiễm độc gan do acetaminophen, nhưng trong trường hợp nhiễm độc nặng, có thể tới 30.000 IU/L. Nồng độ bilirubin trong máu trên 4mg/dl và thời gian prothombin kéo dài trên 2,2 lần so với bình thường là những chỉ số cho thấy nhiễm độc gan nặng.
Giai đoạn 4: xảy ra ở những người còn sống sót 7 – 8 ngày sau khi uống thuốc, biểu hiện của tổn thương gan đã hồi phục. Các triệu chứng lâm sàng của rối loạn chức năng gan và men gan hầu như đã hoàn toàn trở lại bình thường. Tổn thương gan mạn tính ít khi xảy ra.
Một số ít bệnh nhân bị tổn thương gan sau khi uống thuốc ở liều điều trị (không phải liều ngộ độc) và cũng có thể biểu hiện ban đầu với bất cứ triệu chứng ở giai đoạn nào của nhiễm độc. Men gan thường tăng cao khi biểu hiện triệu chứng trên lâm sàng. Những trường hợp này thường gặp ở người uống nhiều rượu, bị suy dinh dưỡng hoặc dùng thêm các thuốc khác ảnh hưởng tới chuyển hoá của gan.
Mặc dù có khả năng gây nhiễm độc gan, nhưng dưới 1% người bệnh tuổi trưởng thành bị suy gan tối cấp và hầu như chưa bao giờ gặp ở trẻ dưới 6 tuổi. Trong thực tế, các bất thường ở gan gặp ở dưới 5% trẻ em dưới 6 tuổi có mức acetaminophen gây độc ở huyết tương.
Chẩn đoán
Việc chẩn đoán dựa vào tiền sử dùng thuốc thường không chính xác và cũng không chẩn đoán được ngộ độc acetaminophen, đồng thời có thể bỏ qua chẩn đoán ngộ độc các chất uống kèm theo khác. Việc không biểu hiện các triệu chứng đặc hiệu cũng có thể dẫn đến chẩn đoán nhầm, đặc biệt ở đầu giai đoạn 2, khi mà các tổn thương gan trên xét nghiệm mới thay đổi ít và các triệu chứng lâm sàng của giai đoạn 1 đang giảm đi.
Chính vì vậy cần phải xét nghiệm acetaminophen trong huyết thanh vào giờ thứ 4 hoặc muộn hơn sau khi uống thuốc cho tất cả bệnh nhân nghi ngờ hoặc biết rõ là uống quá liều acetaminophen. Đối với người uống thuốc tự tử cần phải xét nghiệm nồng độ acetaminophen để xác định xem có uống các thuốc có chứa acetaminophen hay không. Sau đó nồng độ acetaminophen trong huyết thanh được vẽ lên trên toán đồ Rumack – Matthew (hình 48.1) từ đó có quyết định điều trị.
Điều trị
Điều trị nhiễm độc acetaminophen, gồm có 3 nguyên tắc: ngăn cản sự hấp thu của acetaminophen từ đường tiêu hoá, dùng giải độc thích hợp N-acetyl cystein, và điều trị hỗ trợ. Ngăn cản hấp thu từ đường tiêu hoá được trình bày ở phần điều trị chung ( phần dưới). Đối với những bệnh nhân không thể đưa tới bệnh viện trong vòng 1 giờ nên dùng xirô ipeca tại nhà. Đối với bệnh nhân không được điều trị mà đã uống thuốc trong vòng 4 giờ, cần dùng xirô ipepca hoặc rửa dạ dày. Tác dụng của việc làm sạch thuốc trong dạ dày đối với những bệnh nhân uống thuốc quá 4 giờ còn chưa rõ. Việc tiếp tục dùng ipeca có thể gây nôn kéo dài, do đó cũng đồng thời gây mất N-acetylcystein qua nôn. Nên dùng than hoạt cho tất cả các trường hợp mới uống, tốt nhất là phải dùng tối thiểu 1 giờ trước khi dùng. N-acetyl cystein, và không được dùng trước 1 – 1,5 giờ sau khi dùng ipeca (và chỉ dùng khi đã hết nôn).
Tất cả bệnh nhân nên xét nghiệm acetaminophen trong huyết tương sau 4 giờ hoặc muộn hơn kể từ khi uống thuốc. Đối với bệnh nhân có nồng độ acetaminophen trong huyết tương ở phần trên của ngưỡng nguy hiểm hoặc ở nồng độ cao hơn trên toán đồ Rumack – Matthew (hình 48.1) không kể loại thuốc uống (loại thuốc giải phóng chậm hay nhanh) cần được điều trị một liệu trình đầy đủ N-acetylcystein. Nếu người bệnh uống chế phẩm thuốc giải phóng nhanh, mà xét nghiệm nồng độ acetaminophen thấp hơn ngưỡng nguy hiểm thì không cần xét nghiệm lại lần 2 và cũng không cần điều trị. Nếu trường hợp uống acetaminophen không rõ loại hoặc loại giải phóng chậm, thì cần phải xét nghiệm acetaminophen lần 2 sau 4 – 6 giờ sau lần xét nghiệm thứ nhất. Nếu kết quả lần này cao hơn lần đầu hoặc gần với ngưỡng nguy hiểm trên toán đồ, cần thận trọng xét nghiệm acetaminophen cứ 3 giờ 1 lần tới khi nồng độ thuốc ổn định hoặc giảm xuống. Đối với bệnh nhân xét nghiệm lại mà nồng độ acetaminophen trong ngưỡng nguy hiểm hoặc cao hơn cần phải điều trị một liệu trình đầy đủ N-acetylcystein. Nếu nồng độ acetaminophen vẫn thấp hơn ngưỡng nguy hiểm thì không cần điều trị.
Để đạt được hiệu quả cao nhất, nên dùng N-acetylcystein trong vòng 8 giờ sau khi uống thuốc (đồng thời dùng than hoạt nếu cần thiết trong giai đoạn này) (8,9). Nếu không xét nghiệm được acetaminophen trong huyết thanh ngay trong vòng 8 – 10 giờ sau uống thuốc dùng N-acetylcystein theo kinh nghiệm. Nếu xét nghiệm acetaminophen huyết thanh lần đầu và lần sau (khi có chỉ định) trở về nồng độ không độc, hầu hết các trường hợp không cần tiếp tục dùng N-acetylcystein, trừ những trường hợp ngoại lệ có nguy cơ tổn thương gan như uống rượu nhiều và có suy dinh dưỡng nặng mặc dù nồng độ acetaminophen bình thường hoặc hơi tăng. N-acetyl cystein có tác dụng tới 36 giờ hoặc dai hơn sau khi uống, đặc biệt ở những bệnh nhân suy gan tối cấp.
Uống N-Acetylcystein với liều tấn công 140 mg/kg tiếp sau đó 70 mg/kg cứ 4 giờ 1 lần cho tới 17 liều. Mặc dù than hoạt hấp phụ N-acetyl cystein in vitro, nhưng nó rất ít ảnh hưởng tới N-acetylcystein trong cơ thể và cũng chưa có số liệu cho thấy than hoạt làm giảm tác dụng giải độc của N-acetylcystein. Bởi vậy hầu hết các tài liệu ủng hộ việc sử dụng ngay than hoạt và dùng N-acetylcystein 1 giờ sau đó. Nếu cả hai loại này phải dùng đồng thời, một số tài liệu khuyên dùng liều tấn công đốỉ với N-acetylcystein cao hơn (lên tối 236 mg/kg) để bù vào phần N-acetylcystein bị hấp phụ bởi than hoạt. Nếu bệnh nhân nôn trong vòng 1 giờ sau khi uống N-acetylcystein với bất cứ liều nào thì cần dùng liều nhắc laị. N- acetylcystein có mùi như trứng thối có thể pha loãng vào nước hoa quả hoặc nước có gas với nồng độ khoảng 5% để tránh buồn nôn và nôn khi uống. Trong những trường hợp bệnh nhân khó uống vì nôn cần phải bơm qua ống thông dạ dày.
Hình 48.1. Toán đồ Rumack – Matthevv
Ở Anh và Canada người ta thường sử dụng N-acetylcystein theo- đường tĩnh mạch để điều trị ngộ độc acetaminophen. Việc sử dụng theo đường này hiện nay đang được tiến hành nghiên cứu ở Mỹ, ngay khi mà được cho phép và chế phẩm dùng theo đường tim mạch có mặt ở Mỹ thì nó sẽ được áp dụng để điều trị cho hầu hết các bệnh nhân.
Sau khi rửa ruột và dùng N-acetylcystein việc điều trị hỗ trợ là cần thiết. Theo dõi các chỉ số AST, ALT, bilirubin, thời gian prothrombin, công thức máu toàn phần và Creatinin hàng ngày tới khi tình trạng bệnh nhân cải thiện. Điều trị suy gan được đặt ra khi có chỉ định.
